Rôle du profile immunogénétique des patients dans la réponse à la chimiothérapie

par Elisa Baracco (Barraco)

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Guido Kroemer.

Soutenue le 29-06-2018

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Métabolisme, immunologie et cancer (Villejuif, Val-de-Marne) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Eugenio Martinelli.

Le jury était composé de Guido Kroemer, Eugenio Martinelli, Patrizia Agostinis, Michaela Semeraro, Géraud-Sébastien Apcher.

Les rapporteurs étaient Patrizia Agostinis.


  • Résumé

    L'immunité antitumorale induite par les cellules dendritiques intratumorales contribue à l'efficacité de la chimiothérapie à base d'anthracycline dans le cancer. Nous avons identifié un allèle de perte de fonction du gène codant pour le récepteur formyl peptide 1 (FPR1) qui était associé à une faible survie sans métastases et à une survie globale chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et colorectal recevant une chimiothérapie adjuvante.Les effets thérapeutiques des anthracyclines ont été abrogés chez les souris Fpr1 (-/-) porteuses de tumeurs en raison d'une immunité antitumorale altérée. Les cellules dendritiques déficientes en Fpr1 ne parvenaient pas à s'approcher des cellules cancéreuses mourantes et, en conséquence, ne pouvaient pas déclencher l'immunité des cellules T antitumorales.Des expériences réalisées dans un dispositif microfluidique ont confirmé que FPR1 et son ligand, l'annexine-1, favorisaient des interactions stables entre les cellules cancéreuses mourantes et les leucocytes humains ou murins.Nous avons également étudié la contribution possible de FPR1 à l'efficacité d'une combinaison de mitoxantrone (MTX) et cyclophosphamide (CTX) pour le traitement du cancer du sein induit par l'hormone.Le cancer du sein induit par une combinaison d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) et de 7,12-diméthylbenz [a] anthracène (DMBA) a pu être traité avec succès avec MTX plus CTX dans la mesure où la croissance tumorale était retardée et la survie globale augmentée (par rapport à commandes traitées uniquement avec un véhicule).Toutefois, l'efficacité thérapeutique de la thérapie combinée a été complètement abolie lorsque les récepteurs FPR1 ont été bloqués au moyen de la cyclosporine H (CSH). Des études génétiques futures sur les cancers du sein traités par chimiothérapie néoadjuvante sont nécessaires pour valider ces résultats au niveau clinique.L'ensemble de ces résultats mettent en évidence l'importance de FPR1 dans les réponses immunitaires anti-cancéreux induites par la chimiothérapie.

  • Titre traduit

    the Role of the immunogenetic Profile of patients in response to chemotherapy


  • Résumé

    Antitumor immunity driven by intratumoral dendritic cells contributes to the efficacy of anthracycline-based chemotherapy in cancer. We identified a loss-of-function allele of the gene coding for formyl peptide receptor 1 (FPR1) that was associated with poor metastasis-free and overall survival in breast and colorectal cancer patients receiving adjuvant chemotherapy.The therapeutic effects of anthracyclines were abrogated in tumor-bearing Fpr1(-/-) mice due to impaired antitumor immunity. Fpr1-deficient dendritic cells failed to approach dying cancer cells and, as a result, could not elicit antitumor T cell immunity.Experiments performed in a microfluidic device confirmed that FPR1 and its ligand, annexin-1, promoted stable interactions between dying cancer cells and human or murine leukocytes.We investigated also the possible contribution of FPR1 to the efficacy of a combination of mitoxantrone (MTX) and cyclophosphamide (CTX) for the treatment of hormone-induced breast cancer.Breast cancer induced by a combination of medroxyprogesterone acetate (MPA) and 7,12-Dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) could be successfully treated with MTX plus CTX in thus far that tumor growth was retarded and overall survival was extended (as compared to vehicle-only treated controls).However, the therapeutic efficacy of the combination therapy was completely abolished when FPR1 receptors were blocked by means of cyclosporin H (CsH). Future genetic studies on neoadjuvant chemotherapy-treated breast cancers are warranted to validate these findings at the clinical level.Altogether, these results highlight the importance of FPR1 in chemotherapy-induced anticancer immune responses.


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