Nanoparticules d'oxyde de fer pour l'amélioration du traitement du glioblastome : étude de leur efficacité sous irradiation synchrotron et optimisation de leur mode d'administration

Iron oxide nanoparticles for the improvement of glioblastoma treatment

• Auteur / Autrice : Solveig Reymond
• Direction : Hélène Elleaume, Jean-Luc Ravanat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement
• Date : Soutenance le 20/12/2018
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe 6 - RSRM Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale - Symmes-CIBEST du CEA
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Rayonnement synchrotron pour la recherche biomédicale (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Balosso
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Elleaume, Jean-Luc Ravanat, Dominique Ardail, Brigitte Reniers, Vincent Sol
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Ardail, Brigitte Reniers

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glioblastome

Nanoparticules d'oxyde de fer

Mots clés libres

Radiothérapie

Nanoparticules

Macrophages

Interactions X-Matière

Tumeur

Radiotherapy

Nanoparticles

Macrophages

X-Ray interactions with mattter

Tumor

Résumé

Malgré le développement de nouveaux traitements, la survie moyenne des patients atteints de gliomes (tumeurs cérébrales malignes) n’a augmenté que de quelques mois ces 25 dernières années. Ces tumeurs se sont révélées très résistantes à la chimiothérapie, notamment à cause de la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) qui empêche une distribution suffisante de médicaments dans la tumeur. La radiothérapie standard n’offre pas non plus de solution appropriée car la dose requise pour stériliser les cellules tumorales provoque aussi la nécrose du tissu cérébral sain. Une nouvelle approche thérapeutique consiste à utiliser l'interaction entre les rayons X et un composé préalablement internalisé dans la tumeur. Ce composé est un élément de numéro atomique élevé et peut être « photoactivé » : une fois excité par un rayonnement X, il génère des cascades d’électrons secondaires qui déposent leur énergie dans leur proche environnement. Cela conduit à une augmentation locale de la dose reçue par les cellules tumorales. Un des paramètres les plus limitants pour la réussite de cette nouvelle stratégie thérapeutique est la concentration et la répartition des éléments radio-sensibilisants que l’on peut obtenir au sein de la tumeur par rapport à un tissu normal. Pour surmonter cette limitation, les nanoparticules (NPs) font actuellement l’objet de nombreuses études car elles permettent de vectoriser une grande quantité d’éléments lourds dans des cibles cellulaires. Le but de ce projet est d'améliorer la distribution des composés radio-sensibilisants via l’utilisation de cellules immunitaires, les macrophages. Reconnus pour leurs grandes capacités de phagocytose, les macrophages peuvent très efficacement intérioriser des NPs et sont capables de migrer vers les sites tumoraux à travers la barrière hémato encéphalique (BHE). Nous souhaitons développer un système d'administration des NPs de fer utilisant les macrophages : ceux-ci, chargés de NPs in vitro, seront injectés par voie veineuse et migreront dans la tumeur en passant à travers la BHE tels des « Chevaux de Troie ». La tumeur sera ensuite irradiée avec un rayonnement X ajusté à l’énergie optimale grâce au rayonnement synchrotron. Les nanoparticules, qui seront alors réparties en grande quantité spécifiquement dans la tumeur, produiront des électrons très toxiques pour les cellules voisines. Ceci conduira à la destruction de la tumeur tout en épargnant les tissus sains.

A novel approach for the treatment of tumors consists in using the interaction between X-rays and a drug which has been beforehand internalized into the tumor. This cancer therapy is based on the photo-activation of high atomic number elements, leading to a local dose enhancement delivered to the tumor cells by radiations. This dose enhancement is arising from secondary and Auger electrons created after photoelectric interactions. One of the most limiting parameters for the success of this new therapeutic strategy is the amount and distribution of the radiosensitizer within the tumor versus normal tissue. To overcome this limitation, nanoparticles (NPs) are currently under investigation. The limitation factor is then to address sufficient quantities of the NPs to the tumor. The aim of this project is to improve the radiosensitizer distribution using specific features of macrophages. Indeed, macrophages can very efficiently internalize NPs. In addition, they have been shown to home in on malignant tissues after irradiation (up to ~ 50% of the cells observed in brain tumors are monocytes/macrophages). Thus we will use NPs loaded macrophages as vectors to deliver high amounts of NPs to the tumor. The macrophages will be driven to the tumor bed using microbeam irradiations. The local accumulation of iron-loaded macrophages will increase radiation dose within the tumor upon irradiation with low energy radiations. We expect that this biologically mediated method delivery will overcome the problems of specificity and inhomogeneous distribution of the NPs in the tumor, leading to a significant improvement in the therapeutic efficacy of this innovative treatment.