Développement de nanocapsules lipidiques pour le traitement anti-angiogénique du glioblastome et évaluation de leur potentiel pour la délivrance de médicaments au cerveau par voie intranasale
Auteur / Autrice : | Milad Pourbaghi Masouleh |
Direction : | Philippe Menei, Snow Stolnik-Trenkic |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacie |
Date : | Soutenance le 25/09/2018 |
Etablissement(s) : | Angers en cotutelle avec University of Nottingham |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers |
Partenaire(s) de recherche : | Equipe de recherche : Design and Application of Innovative Local Treatments in Glioblastoma (Angers) |
Laboratoire : Micro et nanomédecines biomimétiques | |
Jury : | Président / Présidente : Frank Boury |
Examinateurs / Examinatrices : Martin Garnett | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Antony D'Emanuele, Anne Sapin-Minet |
Résumé
Le glioblastome (GB), tumeur primitive du cerveau, la plus agressive, et la plus fréquente chez l’adulte, présente une prolifération vasculaire importante. Des agents thérapeutiques innovants ciblant à la fois l'angiogenèse et les cellules tumorales sont recherchés, ainsi que des systèmes pour augmenter leur délivrance dans la tumeur cérébrale. Un de ces agents est le sorafénib (SFN), un inhibiteur de tyrosine kinase. Sa mauvaise solubilité aqueuse et ses effets secondaires indésirables limitent son utilisation. Le premier objectif de cette thèse était d'encapsuler cet agent dans des nanocapsules lipidiques (NCL) pour contrer ces inconvénients. Nous avons développé des NCL avec une haute efficacité d'encapsulation du SFN qui inhibaient in vitro l'angiogenèse et la viabilité de la lignée de GB humain U87MG. La délivrance intratumorale de SFN-NCL chez des souris porteuses d’une tumeur intracérébrale U87MG induit une normalisation vasculaire tumorale précoce qui pourrait améliorer l'efficacité de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Le second objectif était de définir si la délivrance intranasale de NCL pouvait constituer une voie non-invasive alternative. Nous avons étudié via le transfert d'énergie par résonance de type Förster, le devenir des NCL chargées d’un fluorochrome à travers des monocouches de cellules Calu-3, un modèle de l'épithélium nasal. L'utilisation de NCL augmente le passage du fluorochrome à travers les cellules Calu-3, mais les particules sont rapidement dégradées après leur capture. Ces données mettent en évidence que les NCL sont appropriées pour la délivrance locale du SFN mais doivent être modifiées pour une délivrance intranasale.