Développement de nanocapsules lipidiques pour le traitement anti-angiogénique du glioblastome et évaluation de leur potentiel pour la délivrance de médicaments au cerveau par voie intranasale

Development of lipid nanocapsules for antiangiogenic treatment of glioblastoma and evaluation of their potential for nose-to-brain drug delivery

• Auteur / Autrice : Milad Pourbaghi Masouleh
• Direction : Philippe Menei, Snow Stolnik-Trenkic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance le 25/09/2018
• Etablissement(s) : Angers en cotutelle avec University of Nottingham
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Design and Application of Innovative Local Treatments in Glioblastoma (Angers)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Micro et nanomédecines biomimétiques
• Jury : Président / Présidente : Frank Boury
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Martin Garnett
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antony D'Emanuele, Anne Sapin-Minet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Systèmes de délivrance de médicaments

Voie nasale

Nanomédecine

Tumeurs -- Vaisseaux sanguins

Nanocapsules

Sorafénib

Glioblastome

Mots clés libres

Glioblastome

Systèmes de délivrance

Anti-Angiogénique

Nanocapsule lipidique

Intranasal

Barrière épithéliale

Fret

Nanomédecine

Glioblastoma

Delivery systems

Anti-Angiogenic

Lipid nanocapsules

Intranasal

Epithelial barrier

Fret

Nanomedicine

Résumé

Le glioblastome (GB), tumeur primitive du cerveau, la plus agressive, et la plus fréquente chez l’adulte, présente une prolifération vasculaire importante. Des agents thérapeutiques innovants ciblant à la fois l'angiogenèse et les cellules tumorales sont recherchés, ainsi que des systèmes pour augmenter leur délivrance dans la tumeur cérébrale. Un de ces agents est le sorafénib (SFN), un inhibiteur de tyrosine kinase. Sa mauvaise solubilité aqueuse et ses effets secondaires indésirables limitent son utilisation. Le premier objectif de cette thèse était d'encapsuler cet agent dans des nanocapsules lipidiques (NCL) pour contrer ces inconvénients. Nous avons développé des NCL avec une haute efficacité d'encapsulation du SFN qui inhibaient in vitro l'angiogenèse et la viabilité de la lignée de GB humain U87MG. La délivrance intratumorale de SFN-NCL chez des souris porteuses d’une tumeur intracérébrale U87MG induit une normalisation vasculaire tumorale précoce qui pourrait améliorer l'efficacité de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Le second objectif était de définir si la délivrance intranasale de NCL pouvait constituer une voie non-invasive alternative. Nous avons étudié via le transfert d'énergie par résonance de type Förster, le devenir des NCL chargées d’un fluorochrome à travers des monocouches de cellules Calu-3, un modèle de l'épithélium nasal. L'utilisation de NCL augmente le passage du fluorochrome à travers les cellules Calu-3, mais les particules sont rapidement dégradées après leur capture. Ces données mettent en évidence que les NCL sont appropriées pour la délivrance locale du SFN mais doivent être modifiées pour une délivrance intranasale.

Glioblastoma (GB), the most aggressive, and the most frequent primary tumor of the brain in adults, present a prominent vascular proliferation. Innovative therapeutic agents targeting both angiogenesis and tumor cells are urgently required, along with competent systems for their delivery to the brain tumor. One such agent is sorafenib (SFN), a tyrosine kinase inhibitor. However, poor aqueoussolubility and undesirable side effects limit its clinical application. The first objective of this thesis was to encapsulate this drug inside lipid nanocapsules(LNCs) to overcome these drawbacks. We developed LNCs with a high SFN encapsulation efficiency (>90%) that inhibited in vitro angiogenesis and the viability of the human U87MG GB cell line. Intratumoral delivery of SFN-LNCs in mice bearing intracerebral U87MG tumors induced early tumor vascular normalization which could be used to improve the efficacy of chemotherapy and radiotherapy in the treatment of GB. The second objective was to define whether intranasal delivery of LNCs could be an alternative non-invasive route. In this regard, we investigated through Förster resonance energy transfer, the fate of dye-loaded LNCs across Calu-3 cell monolayers, a model of the nasal mucosa. We showed that employment of LNCs dramatically increased the delivery of the dye acrossCalu-3 cell monolayer but they were rapidly degraded after their uptake. These data highlight that LNCs are suitable nanocarriers for the local delivery of SFN but must be redesigned for enhancing their nose-to-brain delivery.