Conception de tétrasaccharides orthogonalement protégés, précurseurs d’antigènes représentatifs d’une sélection de sérotypes de shigella flexneri

par Guillaume Le heiget

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Laurence Mulard.

Soutenue le 30-11-2017

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris) , en partenariat avec Institut Pasteur (fondation) , Université Paris 13 (Etablissement de préparation) et de Unité de Biologie des Interactions Cellulaires (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Christel Barbaud.

Le jury était composé de Julia Deschamp, Charles Tellier.

Les rapporteurs étaient Yves Blériot, Vincent Ferrières.


  • Résumé

    Les maladies diarrhéiques sont la deuxième cause de mortalité chez les enfants de moins de cinq ans. Les entérobactéries Shigella flexneri sont les principales responsables de la forme endémique de la shigellose, une maladie diarrhéique importante dans les pays en développement et pour laquelle de nombreuses stratégies vaccinales sont à l’étude. La partie polysaccharidique (antigène O, Ag-O) du lipopolysaccharide de surface est l’une des cibles majeures d'immunité protectrice contre la réinfection. Une grande variété d’Ag-Os, reflétant la diversité sérotypique, a été identifiée. De façon intéressante ces Ag-Os se différencient par la nature des substituants portés par le tétrasaccharide ABCD qui définit leur squelette commun. Afin de développer un vaccin issu de sucres de synthèse à large couverture sérotypique contre S. flexneri, des stratégies de synthèse hautement convergente d’analogues orthogonalement protégés du tétrasaccharide ABCD ont été explorées. Elles prennent en compte les sites de -D-glucosylation et de O-acétylation spécifiques de sérotypes. Les approches mises en place s’appuient sur la synthèse d’une diversité de précurseurs en série L-rhamnopyranose et 2-N-acétyl-2-désoxy-D-glucopyranosamine et leurs combinaisons optimisées. Quelques exemples de glucosylation 1,2-cis régiosélective, chimique et/ou enzymatique, valident le concept.

  • Titre traduit

    Design of Orthogonally Protected Tetrasaccharides, Antigen Previously Representative of a Selection of Shigella Flexneri Serotypes


  • Résumé

    Diarrhoeal diseases are the second cause of death among children under five. Shigella flexneri enterobacteria are the main causative agents of the endemic form of shigellosis, a diarrhoeal disease of high prevalence in developing countries and one for which numerous vaccine strategies are under studied. The polysaccharide part (O-antigen, O-Ag) of the bacterial lipopolysaccharide is a major target of protective immunity against reinfection. A large variety of O-Ags, expressing serotypic diversity, has been identified. Interestingly, these O-Ags differ by the nature of the substitutions occurring on the ABCD tetrasaccharide, which defines their common backbone. In order to develop a synthetic carbohydrate-based vaccine with broad serotype coverage against S. flexneri, highly convergent synthetic strategies towards orthogonally protected analogs of tetrasaccharide ABCD were investigated, while taking into account serotype-specific -D-glucosylation and O-acetylation sites. The selected approaches feature the synthesis of a variety of suitable L-rhamnopyranose and 2-N-acetyl-2-deoxy-D-glucopyranosamine precursors and their optimized combinations. The concept is supported by selected examples of 1,2-cis chemical and/or enzymatic glucosylation.



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