Infection par le VIH et tissu adipeux

HIV infection and adipose tissue

• Auteur / Autrice : Abderaouf Damouche
• Direction : Christine Bourgeois, Olivier Lambotte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 30/06/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (Fontenay-aux-Roses, Hautes-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Constance Delaugerre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Bourgeois, Olivier Lambotte, Constance Delaugerre, Sophie Hüe, Pierre Delobel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Hüe, Pierre Delobel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules T auxiliaires

Tissu adipeux

VIH (virus)

Mots clés libres

Vih

Tissu adipeux

Reservoirs

Inflammation

Persistance

Hiv

Adipose tissue

Reservoirs

Inflammation

Persistance

Résumé

Les traitements antirétroviraux (TARV) actuels ne parviennent pas à éradiquer totalement le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de l’organisme, le virus reste présent dans des sites anatomiques ou cellulaires appelés "réservoirs". Cette persistance virale se traduit aussi par une inflammation chronique à bas-bruit, responsable de la majorité des comorbidités associées au VIH.L'objectif de mon travail de thèse est d'étudier le rôle du tissu adipeux infecté en tant que facteur d'inflammation et site de persistance virale. Le tissu adipeux est un organe endocrine, doué de propriétés immunologiques claires dans lequel on trouve les cibles principales du VIH: les LTCD4 et les macrophages. Nous avons analysé l'impact de l'infection SIV sur les profils d'activation et différenciation des lymphocytes T et macrophages du tissu adipeux sous cutané (SCAT) et le tissu graisseux mésentérique (VAT) prélevé au niveau du grand omentum de macaques cynomolgus. Nous avons démontré une activation du tissu adipeux: recrutement des macrophages, profil plus inflammatoire des macrophages, recrutement massif de LTCD8, et une plus forte proportion de LT activés. Parallèlement, nous avons détecté la présence du virus SIV (détection d'ARN et d'ADN viral) dans les fractions stroma-vasculaires du tissu adipeux et dans les fractions triées de lymphocytes T et macrophages chez les macaques infectés. Nous avons aussi démontré la présence du VIH au niveau du tissu adipeux des patients infectés et traités (Damouche et al PlosPathogens 2015). Ces résultats identifient pour la première fois le tissu adipeux comme un site réservoir du VIH.Nous avons ensuite évalué si le tissu adipeux présente des propriétés intrinsèques favorisant la persistance du VIH en nous concentrant sur les lymphocytes T CD4. Cette étude a été menée chez des patients infectés par le VIH et sous TARV efficace et des sujets non infectés. Nous avons observés une augmentation dans la proportion des Ly Treg chez les patients infectés par rapport aux sujets sains. Aucun changement majeur dans les pourcentages des fractions Th1 et Th17, au sein des Ly T CD4 chez les patients infectés par le VIH et sous ART n’a été observé. De même, le pourcentage de lymphocytes T CD4 mémoires « résidant » n'a pas été affecté par l’infection. Collectivement, ces résultats suggèrent que les cellules T CD4 du tissu adipeux n'ont pas subi d’importantes altérations dans le profil de différenciation et d’activation malgré la persistance virale. Nous avons aussi évalué le profil immuno-modulateur pouvant contribuer à l'activation limitée intervenant dans le tissu adipeux. Nous avons observé un pourcentage élevé de cellules exprimant PD-1 parmi les cellules T CD4 mémoire résistante aux tissus adipeux chez les patients infectés par le VIH et non infectés, suggérant un rôle immuno-modulateur des cellules T CD4 du TA. Cette forte expression de PD-1 à la surface des cellules T CD4, intrinsèque au tissu adipeux pourrait contribuer à la persistance virale.

The current antiretroviral treatments (ART) do not completely eradicate the human immunodeficiency virus (HIV) from the body, the virus remains present in anatomical or cellular sites called "reservoirs". This viral persistence also results in chronic low-grade inflammation, responsible for the majority of HIV-associated comorbidities.The objective of my thesis work is to study the role of infected adipose tissue as an inflammatory factor and site of viral persistence. Adipose tissue is an endocrine organ with clear immunological properties in which the main targets of HIV are found: CD4 T lymphocytes and macrophages. We analyzed the impact of the simian immunodeficiency virus (SIV) infection on the activation and differentiation profiles of T lymphocytes and macrophages of subcutaneous adipose tissue (SCAT) and mesenteric adipose tissue (VAT) from the large omentum of cynomolgus macaques. We have demonstrated an activation of adipose tissue: macrophage recruitment, macrophage inflammatory profile, massive recruitment of LTCD8, and a higher proportion of activated T lymphocytes. At the same time, we detected the presence of the SIV virus (detection of RNA and viral DNA) in the stroma-vascular fractions of the adipose tissue and in the sorted fractions of T lymphocytes and macrophages in the infected macaques. We also demonstrated the presence of HIV in the adipose tissue of infected and treated patients (Damouche et al PlosPathogens 2015). These results identify for the first time adipose tissue as an HIV reservoir site.We then evaluated whether adipose tissue exhibits intrinsic properties that promote persistence of HIV by focusing on CD4 T lymphocytes. This study was conducted in HIV-infected patients under effective HAART and non-infected subjects. We found no major changes in the percentages of Th1, Th17 fractions within Ly T CD4 in HIV-infected patients and ART, but an increased in the proportion of Treg cells was observed in infected patients compared to healthy subjects. The percentage of "resident" CD4 T cell lymphocytes was not affected by infection. Collectively, these results suggest that CD4 T cells of adipose tissue have not undergone significant alterations in the differentiation and activation profile despite viral persistence. We also evaluated the immuno-modulatory profile that may contribute to limited activation in adipose tissue. We observed a high percentage of cells expressing PD-1 among the CD4 T cells resistant to adipose tissue in HIV-infected and uninfected patients, suggesting an immunomodulatory role of CD4 T cells of TA. This strong expression of PD-1 on the surface of CD4 T cells, intrinsic to adipose tissue, could contribute to viral persistence.