Utilisation des séquences de génome complet pour l'identification de mutations délétères responsables d'anomalies génétiques récessives chez le bovin.

par Pauline Michot

Thèse de doctorat en Génétique animale

Sous la direction de Didier Boichard.

Soutenue le 29-03-2017

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Agriculture, Alimentation, Biologie, Environnement, Santé (Paris ; 2015-....) , en partenariat avec AgroParisTech (France) (établissement opérateur d'inscription) et de Génétique Animale et Biologie Intégrative (laboratoire) .

Le président du jury était Etienne Verrier.

Le jury était composé de Etienne Verrier, Carole Charlier, Jeanne Amiel, Catherine André, Laurent Schibler.

Les rapporteurs étaient Carole Charlier, Jeanne Amiel.


  • Résumé

    L’effectif génétique réduit des races bovines entraîne une augmentation de consanguinité de l’ordre de 1% par génération et une forte dérive génétique. Cette évolution favorise l’émergence régulière d’anomalies génétiques récessives dans les populations, qu’elles soient de races laitières ou allaitantes. En France, l’Observatoire National des Anomalies Bovines (ONAB) a été créé dans le but de détecter et contrôler ces anomalies émergentes. Cependant, la détection par les observatoires sous-entend d’une part une diffusion large de l’allèle défavorable dans la population et d’autre part que l’anomalie présente un phénotype avec un tableau clinique spécifique permettant une déclaration du phénotype à l’ONAB. L’impact des anomalies génétiques est donc encore largement sous-estimé. Toutefois, le développement des technologies de génotypage et de séquençage de génomes, associés à l’ensemble des informations disponibles permet une détection efficace des mutations causales. Ainsi, l’objectif de cette thèse a été d’utiliser l’ensemble des données disponibles (phénotypes, génotypes, séquences, annotations fonctionnelles…) pour identifier et valider des mutations délétères ségrégant dans races bovines laitières et allaitantes françaises. Nous avons exploré différentes stratégies classiques - cartographies par homozygotie, haplotypes en déficit en homozygotes - qui gagnent en efficacité grâce aux données de séquence de génome complet (WGS). Nous avons également mis en place des approches alternatives de génétique inverse, basées sur l’exploitation des données WGS française et du consortium 1000 bull genomes.Les travaux réalisé ont permis d’identifier les mutations causales associées à deux syndromes récessifs rapportés à l’ONAB : l’épidermolyse bulleuse jonctionnelle en race Charolaise (ITGB4, g.chr19: g.56488278_56493087del) et d’épilepsie idiopathique (MTCL1, g.chr24:41661691 G>A) récemment émergée dans la race Parthenaise. Nous avons également démontré la forte association entre l’haplotype MH1 et un polymorphisme affectant le gène PFAS (Chr19:g.28511199C>T ; p.R1205C). Par les stratégies de génétique inverse, nous avons également identifié une mutation probablement responsable de mortalité embryonnaire en race Normande affectant le gène CAD (Chr11:g72399397, p.Y452C) ainsi qu’une mutation affectant le gène RP1 (Chr14:g.23995411_23995412insA, p. R791KfsX13) responsable d’une dégénérescence progressive de la rétine et qui ségrége à forte fréquence en race Normande mais aussi dans d’autres races bovines européennes. Ces études encore en cours, fournissent également un inventaire des variants génétiques potentiellement délétères dont la caractérisation de l’effet sur le phénotype pourra être explorée. Enfin, l’identification de ces anomalies et des mutations délétères responsables ont abouti à la mise à disposition de tests de diagnostic efficaces pour permettre une contre-sélection raisonnée de ces variants délétères dans les populations bovines.

  • Titre traduit

    Use of whole genome sequence data to identify new deleterious mutations associated to genetic defects in French dairy and beef cattle breeds.


  • Résumé

    The reduced genetic size of cattle breeds leads to an increase in inbreeding of nearly 1% per generation and a strong genetic drift. This evolution favors regular emergence of recessive genetic abnormalities in dairy and beef cattle breeds. In France, the National Observatory of Bovine Anomalies (ONAB) was created with the aim to detect and control these new emergences. However, detection by the observatories implies a broad diffusion of the deleterious allele in the population and a phenotype with specific clinical features, allowing reporting to ONAB. Therefore the impact of genetic abnormalities is still largely underestimated. However, development of genotyping and genome sequencing technologies, coupled with all available information, makes possible effective detection of causal mutations. Thus, the aim of this thesis was to use all the available data (phenotypes, genotypes, sequences and functional annotations) to identify and validate deleterious mutations segregating in French dairy and beef cattle breeds. We used homozygosity mapping, and study of haplotypes with deficit in homozygous, two strategies boosted by using whole genome sequence (WGS) data. We also explored alternative reverse genetics strategies, based on data mining of French and 1000 bull genomes consortium WGS data.In these different studies, we identified the causal mutations associated with two described recessive syndromes: epidermolysis bullosa junctional in Charolais race (ITGB4, chr19: g.56488278_56493087del) and idiopathic epilepsy (MTCL1, chr24:g.41661691G>A) recently emerged in the Parthenaise breed. We also demonstrated a strong association between the embryonic lethal mutation MH1 and a polymorphism affecting the PFAS gene (chr19: g.28511199C> T ; p.R1205C) in Montbeliarde cattle. With reverse genetic strategies, we identified another mutation, which affects the CAD gene (chr11: g72399397, p.Y452C), likely responsible for embryonic mortality in Normande cattle, and a frameshift mutation in RP1 (chr14:g.23995411_23995412insA, p. R791KfsX13) responsible for progressive retinal degeneration segregating with a high frequency in the Normande breed but also in other European cattle breeds. These studies, still in progress, provide an inventory of potentially deleterious genetic variants, whose characterization could be explored in the future. At last, identification of mutations responsible for these genetic abnormalities provided or will provide diagnostic tests and allow efficient counter selection of these variants in French beef and dairy cattle populations.


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