Anti-oxidant Mn(II)-complexes : design and study in a cellular model of inflammatory diseases. Investigation of subcellular location

par Émilie Mathieu

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Nicolas Delsuc et de Clotilde Policar.

Soutenue le 04-09-2017

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris) .

Le président du jury était Bernold Hasenknopf.

Le jury était composé de Vincent Pecoraro.

Les rapporteurs étaient Eva Jakab Tòth, Olivier Sénèque.

  • Titre traduit

    Complexes de manganèse(II) anti-oxydants : conception et étude sur un modèle cellulaires des maladies inflammatoires. Etude de localisation sub-cellulaire


  • Résumé

    Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont produites en continu dans tous les organismes aérobies et sont impliquées dans la signalisation cellulaire, les défenses contre les pathogènes, mais aussi le stress oxydant. Ce dernier correspond à un déséquilibre entre la production des ROS et leur prise en charge par les défenses anti-oxydantes de la cellule. Le stress oxydant est associé à de nombreuses pathologies, notamment les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Parmi les métallo-enzymes qui contrôlent la concentration en ROS, les superoxide dismutases (SOD) jouent un rôle essentiel. Ces enzymes sont responsables de la régulation du superoxyde le premier ROS produit lors de la réduction du dioxygène. Dans ces travaux, des complexes de Mn(II) mimant l'activité de la Mn-SOD (SODm) ont été conçus en utilisant une approche biomimétique. Leur intérêt pour limiter le stress oxydant et l'inflammation dans un modèle cellulaire des MICI a été examiné. En particulier, leur activité biologique a été étudiée au vu de leurs propriétés physico-chimiques et de leur biodisponibilité. Les résultats obtenus avec un complexe parent ont mené à la conception d'une deuxième génération de SODm couplés à une sonde multimodale, à des peptides pénétrants, ou à des peptides adressant aux mitochondries. L'étude du complexe parent fonctionnalisé par des peptides polyarginines a démontré l'influence de charges positives portées par le ligand sur la constante de vitesse. Dans la continuité de l'approche biomimétique développée ici, la conception de SODm de novo est présentée et constitue un premier pas vers l'imitation de l'influence de la seconde sphère de coordination.


  • Résumé

    Reactive oxygen species (ROS) are produced continuously in all aerobic organisms and are involved in cell signaling, defenses against pathogens, but also oxidative stress. This latter corresponds to an imbalance between ROS production and their consumption by the antioxidant defenses of the cell. Oxidative stress is associated with numerous pathologies, such as inflammatory bowel diseases (IBD). Among the metalloenzymes controlling the concentration of ROS, superoxide dismutases (SOD) play a crucial role. These enzymes are responsibles for the regulation of superoxide, the first ROS produced by the reduction of oxygen. In this work, Mn(II) complexes mimicking the activity of the Mn-SOD (SODm) were designed using a biomimetic approach. Their relevance to limit oxidative stress and inflammation in a cellular model of IBD was investigated. In particular, their biological activity was studied in light of their physico-chemical properties and of their bioavailability. The results obtained with a parent complex led to the design of a second generation of SOD mimics conjugated with a single core multimodal probe, cell-penetrating peptides, or mitochondria-penetrating peptides. An effect of electrostatic interactions on the catalytic rate constant of the parent complex functionalized with polyarginines peptides was demonstrated, similarly to what is observed for the enzyme. In the continuity of the biomimetic approach envisioned here, the design of de novo SOD mimics is presented and constitutes a first step toward the mimicry of second sphere influence.

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