Nouveaux accès à des molécules contenant le motif difluoromethylphosphonate : une approche médiée par le cuivre

New access to difluoromethylphosphonate-containing molecules : via a copper-mediated approach

• Auteur / Autrice : Maria Ivanova
• Direction : Xavier Pannecoucke, Thomas Poisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 20/10/2017
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Saint-Etienne-du-Rouvray ; 1985-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Virginie Vidal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Pannecoucke, Thomas Poisson, Eric Leclerc, Jean-François Poisson, Tatiana Besset
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Leclerc, Jean-François Poisson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Conception

Médicaments -- Métabolisme

Phosphonates

Phosphates

Fluor

Cuivre

Mots clés libres

Bioisoster

Copper

Fluorine

Résumé

Depuis des décennies, la chimie du fluor est un domaine suscitant un fort intérêt. Bien que de nombreuses méthodologies originales et élégantes aient été développées pour introduire des groupements fluorés variés, le résidu CF2PO(OEt)2 reste encore peu étudié. Cela contraste avec ses propriétés uniques et à hautes valeurs ajoutées. En effet, le motif CF2PO(OEt)2 s'est avéré être un bioisostère métaboliquement stable du groupement phosphate, ce dernier étant particulièrement instable in vivo en comparaison. En conséquence, des approches pour incorporer ce motif au sein de molécules ont été développées bien qu'encore limitées à un nombre restreint de transformations. Dans le cadre de cette thèse, nous souhaitons proposer une méthode générale et directe pour accéder à des molécules contenant le groupement CF2PO(OEt)2. La première partie de cette thèse a été dédiée à l'introduction du motif CF2PO(OEt)2 sur des sels d'iodonium comportant un substituant aryle, heteroaryle, ou dérivés d'alcènes et d'alcynes, mettant en jeu la génération d'une espèce de type CuCF2PO(OEt)2 (Chapitre II). Puis, l'utilité et la généralité de cette transformation a été démontrée lors de la fonctionnalisation de dérivés de type R-X (R = vinyle, allyle et benzyle) ainsi que des disulfures en tant qu'électrophiles. Par ailleurs, une réaction de couplage de type Ullmann réalisée à température ambiante a été étudiée. Finalement, la réactivité divergente de l'espèce CuCF2PO(OEt)2 envers les α-diazoesters, par un simple changement du sel de cuivre, a été examinée (Chapitre III). Cette approche a été étendue par la suite aux dérivés d'α-bromocétones afin d'offrir une voie d'accès aux cétones contenant un motif SCF2PO(OEt)2 en position α (Chapitre IV).

Since several decades, the organofluorine chemistry is a research area of strong interest. While plenty of original and elegant methodologies were developed to introduce various fluorinated groups, the CF2PO(OEt)2 residue was scarcely spotlighted. This contrasts with its unique and highly valuable properties. Indeed, the CF2PO(OEt)2 moiety proved to be a metabolically stable bioisoster of the in vivo unstable phosphate group. As a result, approaches to incorporate this motif onto molecules were developed albeit still restricted to few transformations. In this PhD thesis, we would like to propose a general and straightforward method to access CF2PO(OEt)2-containing molecules. A first part was dedicated to the introduction of the CF2PO(OEt)2 motif on aryl, heteroaryl, vinyl and alkynyl iodonium salts, by generating the CuCF2PO(OEt)2 species (Chapter II). Then, the utility and the generality of this transformation were further demonstrated using R-X (R = vinyl, allyl and benzyl) as well as disulfides as the electrophiles. Besides, a Ullmann-type cross-coupling reaction proceeding at room temperature was also studied. Finally, the divergent reactivity of the CuCF2PO(OEt)2 species toward α-diazoesters, by a simple change of copper salt, was investigated (Chapter III). This approach was then extended to α-bromoketone derivatives to access the a-SCF2PO(OEt)2 ketones (Chapter IV).