Rôle de la signalisation calcique dans la sensibilisation des cancers ovariens chimiorésistants aux stratégies anti-Bcl-xL
Auteur / Autrice : | Marie-Laure Bonnefond |
Direction : | Pascal Gauduchon |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 20/12/2017 |
Etablissement(s) : | Normandie |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Biologie et thérapies innovantes des cancers localement agressifs (Caen ; 2012-2016) |
établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Stéphane Allouche |
Examinateurs / Examinatrices : Pascal Gauduchon, Sophie Barillé-Nion, Halima Ouadid-Ahidouch, Nadine Déliot, Monique N'Diaye | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Barillé-Nion, Halima Ouadid-Ahidouch |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les cancers de l’ovaire représentent la première cause de décès par cancer gynécologique. L’échec des traitements, lié à l’apparition d’une chimiorésistance, implique de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce cadre, le laboratoire a mis en évidence la coopération de deux molécules anti-apoptotiques surexprimées dans les cancers de l’ovaire, Mcl-1 et Bcl-xL, qui empêchent alors le déclenchement de la mort cellulaire par apoptose. L’inhibition de ces cibles est alors mise en place. Un BH3-mimétique inhibiteur de Bcl-xL a été développé par la société Abbvie, l’ABT-737, qui possède un dérivé administrable par voie orale l’ABT-263 en essai clinique. En revanche, aucun inhibiteur de Mcl-1 n’est actuellement en clinique. L’inhibition de cet anti-apoptotique est donc l’un des objectifs du laboratoire. Sachant que Mcl-1 est extrêmement régulée, que l’inhibition de la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR conduit à l’inhibition de cet anti-apoptotique, et que le calcium est capable de moduler cette voie, nous nous sommes demandés si la modulation des flux calciques permettait l’inhibition de Mcl-1 dans nos cellules. Ces travaux de thèse ont pu montrer dans un premier temps que la chélation calcique par le BAPTA-AM permettait d’inhiber Mcl-1 via la voie mTORC1 et de sensibiliser les cellules à l’ABT-737. Dans un second temps, l’étude de l’effet d’un inhibiteur des flux calciques en essais cliniques, le carboxyamidotriazole a permis de mettre en évidence que l’inhibition des canaux calciques capacitifs pouvait entraîner l’inhibition de Mcl-1 de nouveau en inhibant mTORC1 et induire la mort cellulaire en combinaison avec l’ABT-737. Enfin des observations morphologiques ont montré que le CAI induisait un changement morphologique aboutissant à la mort des cellules. Ce type de mort semble être lié à une perturbation du métabolisme des cellules cancéreuses IGROV1-R10 et se rapprocherait d’une mort récemmement décrite dans la littérature : l’autosis.