Métabolisme cérébral au décours d'un traumatisme crânien diffus ; impact de trois thérapeutiques : érythropoïétine, mannitol, lactate de sodium

Cerebral metabolism and neuroprotection after diffuse traumatic brain injury

• Auteur / Autrice : Anne Millet
• Direction : Jean-François Payen de la Garanderie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Modèles, méthodes et algorithmes en biologie, santé et environnement
• Date : Soutenance le 26/06/2017
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble
• Jury : Président / Présidente : Mauro Oddo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Debillon, Emmanuel Barbier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Étienne Javouhey, Myriam Bernaudin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lactate

Mannitol

Érythropoïétine

Oedème cérébral

Mitochondries

Anoxie cérébrale

Crâne -- Lésions et blessures

Mots clés libres

Dysfonction mitochondriale

Traumatisme crânien diffus

Neuroprotection

Métabolisme cérébral

Oedème cérébral

Hypoxie cérébrale

Mitochondrial dysfunction

Diffuse traumatic brain injury

Neuroprotection

Cerebral metabolism

Cerebral edema

Brain hypoxia

Résumé

Un dysfonctionnement du métabolisme cérébral est observé au décours d'un traumatisme crânien (TC). L’œdème cérébral et l’hypoxie cérébrale post-traumatiques sont des acteurs principaux de l’apparition des lésions ischémiques secondaires responsables en partie de la défaillance énergétique. Cette hypoxie tissulaire résulte de troubles macrocirculatoires, de troubles de la microcirculation et/ou de troubles de la diffusion de l’oxygène des capillaires sanguins aux tissus. La baisse de la consommation en oxygène est également liée à une dysfonction mitochondriale post traumatique de la chaine respiratoire. Ces phénomènes ischémiques ou hypoxiques aboutissent ainsi à une élévation de lactate endogène en condition anaérobie. Cependant, l'élévation de lactate endogène post traumatique est liée majoritairement à une crise métabolique conduisant à une hyperglycolyse en dehors de tout phénomène hypoxique ou ischémique. L'objectif de notre étude était donc d’étudier l'œdème cérébral, l'oxygénation cérébrale, la défaillance mitochondriale post traumatique et le métabolisme cérébral dans un modèle expérimental de traumatisme crânien diffus par impact accélération chez l'animal. Nous avons étudié les effets de différents neuroprotecteurs sur le métabolisme cérébral à l'aide d'un monitorage multimodal. Les effets de la rhEpo (5000UI/Kg), du mannitol (1g/kg) et du lactate de sodium molaire (1.5 ml/Kg soit 3mOsm/kg) ont été étudiés sur l'œdème cérébral (IRM, microscopie électronique), sur l'hypoxie cérébrale tissulaire (IRM BOLD, mesure de la pression tissulaire en O2, saturation veineuse en O2 du sinus longitudinal supérieur), sur le métabolisme cérébral (spectroRMN) et sur la mitochondrie (analyse de la capacité de rétention calcique, de la chaine respiratoire, microscopie électronique et mesure du calcium intramitochondrial) chez des rats wistar mâles. Notre hypothèse était que l’injection de différents neuroprotecteurs permettrait d’améliorer le métabolisme cérébral post traumatique par des effets bénéfiques sur l’hémodynamique cérébrale et l'œdème cérébral, sur l'hypoxie tissulaire ou sur la dysfonction mitochondriale post TC. Nos résultats ont démontré que la rhEpo avait un effet bénéfique sur l'hypoxie cérébrale post traumatique par le biais d'une diminution de l'œdème cérébral péri capillaire en phase aigue associée à une diminution de la dysfonction mitochondriale proapoptotique. Le mannitol améliore l'hypoxie cérébrale post traumatique en jouant sur la microvascularisation cérébrale perturbée par l'œdème astrocytaire péri capillaire. Enfin, le lactate de sodium molaire avait des effets bénéfiques anti œdémateux et sur la dysfonction mitochondriale post TC améliorant ainsi la crise métabolique post traumatique. Ces résultats permettent d'améliorer la compréhension de la physiopathologie des lésions survenant au décours du traumatisme crânien ainsi que les mécanismes d'action de différentes molécules neuroprotectrices.

Cerebral metabolism is impaired after a Traumatic Brain Injury (TBI). Post traumatic cerebral edema and hypoxia are mainly responsible of the development of secondary ischemic lesions after TBI leading to metabolic impairment. Tissular hypoxia can result from disorders in macro and microcirculation and/or disturbance in the diffusion of oxygen from the blood capillaries to tissue. The decrease in oxygen consumption observed after brain injury is also related to a post traumatic dysfunction of the mitochondrial respiratory chain. These ischemic or hypoxic phenomena may be responsible for metabolic disorders leading to elevated level of endogenous lactate under anaerobic conditions. However, the elevation of endogenous lactate is mainly the consequence of a metabolic crisis that led to a state of hyperglycolysis without cerebral hypoxia or ischemia after TBI. The aim of our study was to investigate cerebral edema, cerebral oxygenation, mitochondrial and metabolic impairment post TBI in an experimental model of impact acceleration diffuse brain injury in rats. We also analyzed the effects of various neuroprotective agents on cerebral metabolism using a multimodal monitoring. The effects of rhEpo (5000UI/Kg), mannitol (1g/Kg) and of molar sodium lactate (1.5 ml/Kg or 3mOsm/kg) were investigated on brain edema (MRI, electronic microscopy), on brain tissue hypoxia (BOLD MRI, measurement of the tissular pressure of O2, venous O2 saturation of the upper longitudinal sinus), on brain metabolism (Magnetic Resonance Spectroscopy) and on mitochondria (study of the calcium retention capacity, of the respiratory chain, morphological analysis with electronic microscopy and measurement of intramitochondrial calcium) in male wistar rats. We hypothesized that the injection of various neuroprotective agents would improve posttraumatic cerebral metabolism by restoring a better cerebral hemodynamic status, by improving cerebral edema, tissular oxygenation and/or mitochondrial function. On the early phase of TBI, we demonstrated that rhEpo had a beneficial effect on post traumatic cerebral hypoxia by decreasing post-traumatic cerebral capillaries collapse due to astrocytic end-foot swelling. This effect was associated with an improvement in cellular apoptosis induced by mitochondrial pathways. Mannitol improved brain hypoxia by decreasing peri vascular astrocytic edema. Sodium lactate had benefic effects on cerebral hypoxia by decreasing cerebral edema and improved mitochondrial and metabolic impairments after TBI. These results help understanding physiopathological events after TBI and the various effects of neuroprotective agents that can be used in future clinical research.