Prise en compte de l'hétérogénéité tumorale dans l'optimisation d'une chimiothérapie : contrôle optimal, analyse théorique et numérique

Modelling of tumoral heterogeneity for chemotherapy optimisation : optimal control, theoretical and numerical analysis.

• Auteur / Autrice : Cécile Carrère
• Direction : Assia Benabdallah, Guillemette Chapuisat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques et informatique. Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 06/10/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Mathématiques et Informatique de Marseille (Marseille ; 1994-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de mathématiques de Luminy (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Colin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hasnaa Zidani, Manon Carré, Jean Clairambault
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Baptiste Caillau, Helen Byrne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modélisation des données (informatique)

Chimiothérapie

Tumeurs

Mots clés libres

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Résumé

Pour éviter l'apparition de cellules cancéreuses résistantes à une chimiothérapie, beaucoup de protocoles imposent de fortes doses de médicament : la dose maximale tolérée par le patient (MTD). Dans une série d'expériences in vitro menées par M.Carré au laboratoire du CRO2 à la Timone, Marseille, la présence de cellules résistantes dès le début du traitement fait échouer ce protocole, alors que l'utilisation de plus faibles doses permet de contrôler la taille de la tumeur. Afin d'expliquer et d'optimiser ce phénomène, G.Chapuisat a développé un modèle EDO reproduisant les résultats de ces expériences. L'analyse du plan de phase de ce système, et l'utilisation de la théorie du contrôle optimal, permettent alors de déterminer des protocoles de traitements efficaces pour réduire la tumeur à une taille minimale. Afin de prendre en compte l'organisation spatiale des cellules, nous avons ensuite étudié un modèle EDP de compétition-diffusion de deux espèces dans un milieu favorable. Enfin, en collaboration avec H.Zidani, nous développons des méthodes d'optimisation numérique pour contrôler la taille de la tumeur au cours du temps.

To prevent the emergence of drug resistance during cancer chemotherapy, most medical protocols use the maximal tolerated dose (MTD) of drug possible. In a series of in vitro experiments, M.Carré showed that such protocols fail if resistant cells are present in the initial tumour. However, smaller doses of treatment maintain a small, stable tumour sensitive to the drug. To model and optimize such results, G.Chapuisat designed an ODE mathematical model of this experiment. We first study it in the framework of optimal control theory, to design protocols minimizing the tumour size and resistant charge. Then, we study a PDE model of competition-diffusion of two species, to understand the influence of motility on resistance emergence. Finally, we developped with H.Zidani other technics of treatment optimization, using dynamic programming.