Rôle du canal Nav1.9 dans les mécanismes physiopathologiques de la céphalée migraineuse

Nav1.9 channel activation by nitric oxide mediates migraine attack

• Auteur / Autrice : Caroline Bonnet
• Direction : Patrick Delmas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 27/02/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Franck Vidal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Franck Vidal, Massimo Mantegazza, Radhouane Dallel, Jérôme Busserolles, Anne Donnet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Massimo Mantegazza, Radhouane Dallel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Migraines

Céphalées vasculaires

Perception de la douleur

génétique

Douleur

Canal sodique voltage-dépendant NAV1.9

Mots clés libres

Migraine

Nav1.9

Système trigémino-Vasculaire

Céphalée

Migraine

Nav1.9

Headache

Trigeminovascular system

Résumé

La céphalée migraineuse est une pathologie invalidante qui représente un véritable problème de santé publique. Cette maladie chronique se déroule en crises récurrentes de 4 à 72 heures. Les douleurs observées résultent de la mise en jeu du système trigémino-vasculaire formé par les vaisseaux sanguins cérébraux et méningés et les fibres nerveuses nociceptives trigéminales. Ces fibres nociceptives expriment une large gamme de protéines (canaux ioniques) spécialisées dans la détection et la propagation du message douloureux. Parmi eux, le canal ionique Nav1.9 revêt un intérêt particulier en raison de son expression restreinte aux neurones nociceptifs et de son rôle prépondérant dans l'activité des nocicepteurs. Les résultats obtenus dans notre laboratoire montrent que le canal Nav1.9 est un acteur majeur de la céphalée migraineuse et doit être considéré comme une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de la migraine. Nous cherchons maintenant à comprendre quel est le rôle du système immunitaire, et en particulier des mastocytes, dans la céphalée migraineuse. Les mastocytes sont localisés à proximité des vaisseaux sanguins méningés, en étroite apposition avec les fibres nociceptives. Les mastocytes sont connus pour libérer un grand nombre de médiateurs de l'inflammation par un processus de dégranulation. Nous pensons que ces facteurs sécrétés agissent sur le canal Nav1.9 et contribuent à amplifier l’inflammation neurogène et la céphalée. Nos travaux visent donc à évaluer le poids de la dégranulation mastocytaire dans la phase de céphalée migraineuse, à en comprendre les mécanismes intimes et à développer de nouveaux médicaments sur la base de ces mécanismes.

Résumé vulgarisé en anglaisMigraine is a common neurological disorder that affects a large portion of the population. This chronic disease occurs in attacks or episodes that can cause significant pain (4 to 72 hours) accompanied by light (photophobia) and sound (phonophobia) sensitivity and cutaneous hypersensitivity. Current treatments have many side effects and remain ineffective in chronic conditions.Migraine pain results from the activation of nociceptive pathways (fibers of pain) at the level of meningeal vessels. These nociceptive fibers express a wide range of proteins (ion channels) specialized in the detection and spread of the pain message. Among them, the ion channel Nav1.9 is particular interest because of its restricted expression to nociceptive neurons and its preponderant role in the activity of nociceptors. We developed a model of migraine headache in mice that has all migraine symptoms. These symptoms disappear when the gene encoding the Nav1.9 channel has been invalidated. We have shown that activation of the Nav1.9 channel is responsible for pain during a migraine attack and that it is involved in sterile neurogenic inflammation of the meninges.The results obtained show that the Nav1.9 channel is a critical determinant of migraine attack and emerges as a promising target for migraine therapeutics.