Role and function of the Ets-1 transcription facteur in early B cell development

Rôle et fonction du facteur de transcription Ets-1 dans le développement précoce des lymphocytes B

• Auteur / Autrice : Carolina Moraes Cabe
• Direction : Jean-Christophe Bories
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur de transcription STAT-5

Leucémie aigüe lymphoblastique

Protéine proto-oncogène c-ets-1

Différenciation cellulaire

Interleukine-7

Lymphocytes B

Mots clés libres

Pré-BCR

Cellules pro-B

Résumé

Le développement des cellules B est conduit par l'action combinée de facteurs de transcription, de facteurs solubles et d'interactions cellulaires, qui régulent leur engagement et différenciation. La signalisation par l'IL-7R et le pré-BCR régule la prolifération et la survie des cellules B précoces, en même temps qu'elle coordonne l'expression et le réarrangement des Ig. Un des facteurs de transcription impliqués dans le développement des cellules B est Etsl, un facteur fortement exprimé dans les lignées lymphoïdes, où il contrôle la différenciation des cellules B, T et NK. Son inactivation altère le développement des cellules B, en particulier dans la différenciation des cellules pro-B à pré-B. La dérégulation du processus de différenciation des cellules B est à l'origine des leucémies. La Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL) est une prolifération clonale qui se développe à partir d'une cellule lymphoïde bloquée à un stade précoce de différenciation. Il existe plusieurs formes de LAL ayant des altérations génétiques diverses, parmi elles la translocation t(9,22), qui induit l'expression de la protéine oncogénique BCR-ABLI et est associée à un mauvais pronostic. BCR-ABL I active constitutivement STAT5, et contribue à leucémogenèse à travers la voie de signalisation JAK/STAT. L'objectif de cette thèse est d'étudier la fonction du facteur de transcription Etsl dans le développement des cellules B précoces. Nos résultats montrent une nouvelle fonction de Etsl dans la régulation de l'activité de STAT5 dans le développement des cellules B et dans le contrôle du programme de transcription en aval de BCR-ABLI pendant les étapes initiales de leucémogenèse dans les cellules pré-B.

B-cell development is driven through combined actions of transcription factors, soluble factors and cellular interactions, which regulate the commitment and differentiation of B tells. Signaling through IL-7R and pre-BCR regulates the transcription of genes involved in proliferation and survival of early B tells, while it coordinates the expression and rearrangement of Ig genes. One of the transcription factors involved on B tell development is Etsl, which is a member of the ETS family of transcription factors and it is highly expressed in the lymphoid lineages where it controls the differentiation of B, T and NK tells. Its inactivation impairs B tell development, particularly during the differentiation of pro-B into pre-B tells. Deregulation of the process of B tells development causes leukemia. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a clonai proliferation that develop from a lymphoid tell blocked at an early stage of differentiation. This can be due to diverse genetic alterations, among them the t(9,22) translocation induces the expression of an oncogenic fusion protein, called BCR-ABL1, which is associated with poor prognosis. BCR-ABL1 activates constitutively STAT5 and thus likely contributes to leukemogenesis by signaling via the JAK/STAT pathway. The aim of this thesis is to study the role and function of Ets I transcription factor in early B tell development. These findings demonstrate a nove] function for the Etsl transcription factor in the regulation of STAT5 activity during early B-tell development and in the control of the transcription program downstream BCR-ABL1 during the initial steps of leukemogenesis in pre-B tells.