Validation préclinique d'un test de prédiction d'efficacité de médicaments anti-cancéreux : application au glioblastome, cancer colorectal et cancer de la prostate

Prediction of cancer drug efficacy using a tumor specific ranking procedure of therapeutic targets : preclinical validation in glioblastoma, colorectal and prostate cancer models

• Auteur / Autrice : Justine Fritz
• Direction : Dominique Bagnard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 26/09/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Georges Noel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Bagnard, Georges Noel, Karen Leroy, David Meyronet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Karen Leroy, David Meyronet

Mots clés

Mots clés contrôlés

RT-PCR

Réaction de polymérisation en chaîne

Glioblastome

Prostate -- Cancer

Cancer colorectal

Essais cliniques des médicaments

Anticancéreux

Mots clés libres

Médecine personnalisée

Cancer

Signature moléculaire tumorale

Prédiction de l’efficacité thérapeutique

Normalisation

RT-qPCR

Cancer colorectal

Cancer de la prostate

Glioblastome

Personalize medicine

Cancer

Tumor molecular signature

Prediction of drug efficacy

Normalization

RT-qPCR

Colorectal cancer

Prostate cancer

Glioblastoma

Résumé

Nous avons développé un nouveau test de prédiction de l’efficacité de thérapies anti-cancéreuses. Ce concept se base sur la détermination d’une signature moléculaire tumorale par RT-qPCR. Cette signature est issue d’un algorithme de normalisation innovant de comparaison des données d’expression relative des cibles de la tumeur avec celles de tissus de référence. Cette normalisation offre à chaque cible de la signature un rang et un score spécifique permettant de hiérarchiser les voies pro-tumorales afin de trouver la ou les cibles dominantes responsables du développement de la tumeur. La signature comprend des cibles donnant des informations générales sur le statut et l’hétérogénéité de la tumeur, sur l’angiogenèse et la lymphangiogenèse, sur le microenvironnement tumoral et enfin sur l’activité migratoire. Une validation préclinique dans les modèles du cancer colorectal, de la prostate et du glioblastome, a montré que le test est prédictif de l’efficacité thérapeutique.

We developed a new tool for prediction of cancer treatment efficacy. Our process is based on the determination of the molecular signature which is intended to provide a clinician’s decision tool helping to select which tumor signaling pathway(s) has/have to be targeted for best therapeutic effect. This signature representing a scoring obtained by RT-qPCR through a sequential normalization process of the expression level of target genes in the tumor compared to cancer type-specific references. These genes were selected because of a good knowledge of related biological functions, a correlation between expression level and aggressiveness of the tumor, the existence of a therapeutic arsenal already in clinical use. This signature is validated in a preclinical model of colorectal cancer and prostate cancer and glioblastoma. The results obtained show that the test we developed allows to identify the most important signaling pathway implicated in the disease and to choose the best drug.