Acides aminés et cancer : LAT1, un transporteur essentiel à l’activité mTORC1 et la croissance tumorale

Amino acids and cancer : LAT1, a transporter essential for mTORC1 activity and tumor growth

• Auteur / Autrice : Yann Cormerais
• Direction : Nathalie Mazure, Jacques Pouysségur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance le 22/07/2016
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Nice, Alpes-Maritimes) - Centre Scientifique de Monaco - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement - Centre Scientifique de Monaco
• Jury : Président / Présidente : Denis Allemand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Mazure, Jacques Pouysségur, Denis Allemand, Pierre Fafournoux, François Verrey, George Thomas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Fafournoux, François Verrey

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses -- Croissance

Acides aminés

Mots clés libres

Stress nutritif

Acides aminés

LAT1

CD98

Transporteur membranaire

Pharmacologie

MTORC1

Prolifération

Nutrient Stress

Amino acids

LAT1

CD98

Membrane transporter

Pharmacology

MTORC1

Cancer

Résumé

Dans le but de maintenir leur métabolisme et leur prolifération exacerbée, les tumeurs sont dépendantes d’un apport accru en acides aminés. Afin d'optimiser cet apport, les tumeurs surexpriment certains transporteurs clés tels que l'hétérodimère multifonctionnel CD98/LAT1. CD98 (SLC3A2) agit comme co-récepteur des intégrines β et amplifie leur signalisation régulant ainsi la migration et l'adhésion cellulaire. La protéine LAT1 (SLC7A5) est quant à elle responsable du transport des acides aminés (AA) essentiels. Des études antérieures ont suggéré que la fonction CD98/intégrines du complexe est essentielle à la croissance tumorale, alors que LAT1 aurait un rôle mineur dans ce contexte. Cependant, les besoins nutritifs accrus des cellules tumorales nous ont conduit à émettre l’hypothèse contraire selon laquelle l’avantage prolifératif donné par ce complexe serait en réalité supporté par l’activité du transporteur LAT1 et non pas par l’interaction CD98/intégrine. Dans ce contexte, j’ai montré que l’invalidation génétique ou pharmacologique de LAT1 dans différentes lignées tumorales entraine une suppression totale du transport de la leucine, sodium-indépendant. Ceci entrainant une perte d’homéostasie des AA avec l’activation de la voie de stress GCN2, l’inhibition de mTORC1 et la suppression de la croissance tumorale. De plus, l’invalidation génétique de CD98 ne s’est traduite par aucun phénotype visible. Cependant, la suppression de l'activité résiduelle de LAT1 de ces cellules est suffisante pour abolir leur potentiel tumoral. Ainsi, mes résultats démontrent le rôle clé de LAT1 dans la croissance tumorale en faisant ainsi une cible thérapeutique prometteuse.

Tumours rely on external amino acids (AA) uptake to maintain their exacerbated metabolism and proliferation. To optimize AA uptake, tumors overexpress key carriers such as the multifunctional CD98/LAT 1 heterodimer. CD98 (SLC3A2) acts as a co-receptor of β integrins and enhances signaling that promotes cellular migration and invasion. LAT1 (SLC7A5) is responsible for the transport of essential AA. Previous studies have suggested that the CD98/integrin axis of the complex is essential for tumour growth, while LAT1 activity is dispensible. However, the increased nutritional requirements of tumor cells led us to hypothesize that the proliferative advantage given by this complex is in fact supported by the AA transporter activity of LAT1 and not by the CD98/integrin activity. In this context, I have shown that genetic or pharmacological invalidation of LAT1 in various tumor cell lines leads to a complete removal of the sodium-independent leucine transport. This leads to a loss of AA homeostasis with activation of the GCN2 stress pathway, inhibition of mTORC1 and supression of tumour growth. In addition, genetic invalidation of CD98 did not result in any detectable phenotype. However, inhibition of the residual activity of LAT1 in CD98 knockout cells is sufficient to abolish their tumorigenicity. Thus, my results clearly demonstrate the fundamental role of LAT1 in tumour growth and advocate the pharmacology development of LAT1 transporter inhibitors as very promising anticancer agents.