Conception, synthese et évaluation de nouvelles imidazoazines anti-apicomplexes à visée thérapeutique

Design, synthesis and evaluation of new anti-apicomplexa imidazoazines for therapeutic uses

• Auteur / Autrice : Esperance Moine
• Direction : Françoise Debierre-Grockiego
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé, spécialité Chimie médicinale antiparasitaire
• Date : Soutenance le 09/10/2015
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Infectiologie et santé publique (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Fabrice Laurent
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Caroline Denevault, Philippe Loiseau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Prina, Pascal Marchand

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imidazoazines

Biphénylimidazoazines

Pyridazine

Protéines kinases

Toxoplasma gondii

Criblage pharmacologique

Médicaments -- Effets secondaires

Protéines recombinées

Protéine CASK

ATP

Apicomplexes

Mots clés libres

Apicomplexes

Toxoplasma gondii

Imidazoazines

Inhibiteurs

Calcium-dependent protein kinase

Apicomplexa

Toxoplasma gondii

Imidazoazines

Inhibitors

Calcium-dependent protein kinase

Résumé

Les parasites apicomplexes sont ubiquitaires et ont une forte incidence en médecine humaine et vétérinaire. Certains de ces parasites, comme Plasmodium falciparum, l’agent du paludisme, ou Toxoplasma gondii, l’agent de la toxoplasmose, posent des problèmes de santé publique. Les thérapies existantes montrent parfois une efficacité limitée, une forte toxicité et entraînent des résistances, d’où la nécessité de nouvelles approches plus spécifiques. Dans ce contexte, nous avons développé deux approches d’inhibition des apicomplexes : -la synthèse de biphénylimidazoazines à large spectre efficaces au micromolaire sur cinq parasites apicomplexes différents in vitro. -la synthèse d’imidazo[1,2-b]pyridazines ciblant spécifiquement une protéine kinase (CDPK1) de T. gondii et efficaces au submicromolaire sur le parasite in vitro. Une diminution de plus de 90 % de la charge parasitaire chez la souris et une innocuité à court terme font de ces imidazo[1,2-b]pyridazines de bons candidats thérapeutiques.

Apicomplexan parasites are ubiquitous and have a strong incidence in veterinary and human medicine. Some of them, like Plasmodium falciparum, causing malaria, or Toxoplasma gondii, causing toxoplasmosis, are matter of public health concern. The existing therapies may have limited efficiency, high toxicity, and may lead to resistance, highlighting the necessity of new more specific approaches. In this context, we have developed two approaches to inhibit Apicomplexa: -the synthesis of biphenylimidazoazines with broad-spectrum and efficient at the micromolar range on five different apicomplexan parasites in vitro. -the synthesis of imidazo[1,2-b]pyridazines specifically targeting a kinase protein (CDPK1) of T. gondii and efficient at the submicromolar range on the parasite in vitro. More than 90% diminution of parasite burden in mice and short term safety make these imidazo[1,2-b]pyridazines good therapeutic candidates.