Etude des sources de variabilité de l'efficacité et des effets indésirables du cetuximab chez les patients traités pour un carcinome épidermoïde de la tête et du cou

Study of sources of variability in terms of efficacy and adverse side effects of cetuximab in patients treated for head and neck squamous cell carcinoma

• Auteur / Autrice : Yoann Pointreau
• Direction : Gilles Paintaud, Gilles Calais
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 14/12/2015
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Simon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Paintaud, Gilles Calais, Nicolas Simon, Antoine Coquerel, Joël Guigay
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Coquerel, Joël Guigay

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunoglobuline E

Anaphylaxie

Voies aéro-digestives supérieures

Cétuximab

Mots clés libres

Cetuximab

Cancers ORL

Anaphylaxie

IgE anti-αGal

Pharmacocinétique

Toxicité

Survie

Relation dose-réponse

Cetuximab

Head and neck cancers

Anaphylaxis

Anti-αGal IgE

Pharmacokinetics

Toxicity

Survival

Dose-response relationship

Résumé

Le cetuximab (CTX) est un anticorps monoclonal anti-EGFR indiqué dans les cancers ORL dont les modalités de prescription pourraient être améliorées. Après chimiothérapie d’induction (étude Tremplin), en comparaison au cisplatine, il était moins toxique mais sans améliorer la préservation laryngée. À la première injection, le CTX peut déclencher un choc anaphylactique lié à la préexistence d’IgE anti-αGal. Des tests prédictifs détectant ces IgE ont été développés et réalisés chez 41 patients avec une sensibilité et une valeur prédictive négative de 100%. La relation entre concentrations sériques et efficacité/toxicité a été étudiée chez 34 patients. La pharmacocinétique a été décrite à l’aide d’un modèle combinant des mécanismes d’élimination non saturable (CL) et saturable (k0). La clairance globale du CTX, reflet de l’exposition des patients, était reliée aux survies sans progression et globale (SG). Le grade de radiodermite était associé à la SG. Une simulation pharmacocinétique suggère, qu’en comparaison à l’injection standard de CTX, une injection toutes les trois semaines entrainera des AUC proches mais des concentrations résiduelles différentes.

Cetuximab (CTX) is an anti-EGFR monoclonal antibody approved in head and neck cancer, which prescription modalities may be improved. After induction chemotherapy (Tremplin study), compared to cisplatin, CTX was less toxic but did not improve larynx preservation. During first infusion, CTX can induce an anaphylaxis reaction due to the presence of preexisting anti-αGal IgE. Predictive assays detecting these IgE were developed and tested in 41 patients, with sensitivity and negative predictive values of 100%. Relationship between serum concentrations and efficacy/toxicity was studied in 34 patients. CTX pharmacokinetics was described using a model combining non-saturable (CL) and saturable (k0) eliminations. Global clearance, which reflects patient exposure, was related to progression free and overall (OS) survivals. Severe radiation dermatitis was also associated with OS. A pharmacokinetic simulation suggests that, in comparison to standard CTX infusion, an infusion every three weeks will lead to similar AUC but to different residual concentrations.