Le récepteur NMDA, un nouvel acteur du remodelage vasculaire dans l'hypertension artérielle pulmonaire

The NMDA receptor, a new actor of the vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension

• Auteur / Autrice : Sébastien Dumas
• Direction : Sylvia Cohen-Kaminsky
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie
• Date : Soutenance le 30/11/2015
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Marc Humbert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvia Cohen-Kaminsky, Marc Humbert, Frédéric Perros, Luc Maroteaux, Luc Mouthon, Philippe Vernier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gervaise Loirand, Bruno Crestani

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs du glutamate

Cellules -- Prolifération

Récepteurs NMDA

Hypertension artérielle pulmonaire

Mots clés libres

Hypertension artérielle pulmonaire

Récepteur NMDA

Glutamate

Remodelage vasculaire

Prolifération

Angiogenèse

Pulmonary arterial hypertension

NMDA receptor

Glutamate

Vascular remodeling

Proliferation

Angiogenesis

Résumé

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare caractérisée par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne liée à un important remodelage de la paroi vasculaire obstruant progressivement les petites artères pulmonaires. Le récepteur NMDA (NMDAR) est un récepteur au glutamate jouant un rôle crucial dans la transmission synaptique neuronale. Il est aussi présent dans des cellules périphériques, notamment les cellules vasculaires aortiques et cérébrales, et participe à leur prolifération. De plus, le NMDAR contribue à la prolifération des cellules cancéreuses. Puisque dans l'HTAP, les cellules vasculaires pulmonaires présentent un phénotype cancer-like, hyperprolifératif et résistant à l'apoptose, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle les NMDARs vasculaires pulmonaires pourraient contribuer au remodelage vasculaire et conduire à l'HTAP. Nous avons montré que les cellules vasculaires pulmonaires expriment physiologiquement les principaux éléments d'une communication glutamatergique fonctionnelle via le NMDAR. Dans l'HTAP, le glutamate s'accumule dans les vaisseaux remodelés et l'endothéline-1, un acteur majeur du remodelage vasculaire, induit la libération du glutamate par les cellules musculaires lisses. Le NMDAR est mobilisé dans les cellules vasculaires et sa fonction pourrait être altérée en raison d'un déséquilibre dans le ratio d'expression de ses sous-unités. L'activation du NMDAR contribue à la prolifération des cellules vasculaires pulmonaires et à l'angiogenèse, éléments clés de la physiopathologie de l'HTAP. Des études réalisées sur des souris n'exprimant pas les NMDARs vasculaires ou utilisant des antagonistes du NMDAR mettent en évidence le rôle du NMDAR dans l'hypertension pulmonaire expérimentale. Ces résultats suggèrent que le NMDAR est un nouvel acteur du remodelage vasculaire et qu'il représente une nouvelle cible thérapeutique de l'HTAP. Ils apportent également de nouveaux éléments alimentant l'analogie entre le système vasculaire et le système nerveux.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease characterized by an increase in the mean pulmonary arterial pressure, due to a deep vascular remodeling leading to the progressive obstruction of the small pulmonary arteries. The NMDA receptor (NMDAR) is a glutamate receptor playing a crucial role in the neuronal synaptic communication. It is also present in peripheral cells, including aortic and cerebral vascular cells, and promotes their proliferation. Moreover, NMDAR contributes to proliferation of cancer cells. As pulmonary vascular cells exhibit a cancer-like hyperproliferative and apoptotic-resistant phenotype in PAH, we hypothesized that the activation of pulmonary vascular NMDARs may contribute to the vascular remodeling leading to PAH. We found that pulmonary vascular cells express the main features of a functional synaptic-like glutamatergic communication through NMDARs. In PAH, glutamate accumulates in pulmonary arteries, and endothelin-1, a major actor of the PAH-associated vascular remodeling, triggers glutamate release from smooth muscle cells. Furthermore, the NMDAR is mobilized and its function may be altered due to an unbalanced expression ratio of the NMDAR subunits. Moreover, NMDAR activation contributes to vascular cell proliferation and angiogenesis, key features of PAH pathophysiology. Finally, studies with NMDAR antagonists and vascular NMDAR-knockout mice showed that vascular NMDARs are involved in pulmonary hypertension. These results suggest that NMDAR is a new actor of the vascular remodeling and could represent a new therapeutic target in PAH. They also bring new pieces to the vascular/nervous parallels.