Synthèse totale de l’analogue de la puromycine bloquée en conformation sud à partir d’une stratégie de cyclisation intramoléculaire de Kulinkovich – De Meijere

Total synthesis of the Puromycin blocked in south conformation through a strategy of intramolecular cyclisation of Kulinkovich - De Meijere

• Auteur / Autrice : Marc-Olivier Charlin
• Direction : Pierre Strazewski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 23/02/2015
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ICBMS - Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires - UMR 5246 (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Maurice Médebielle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michael Smietana, Arnaud Haudrechy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ribosomes

Nucléosides

Puromycine

Mots clés libres

Synthèse

Puromycine

Nucléosides

Méthanocarbacycle

Ribosome

Kulinkovich-De Meijere

Transfert peptidique

Synthesis

Puromycin

Nucleosides

Methanocarbacycle

Ribosome

Kulinkovich-De Meijere Coupling

Peptide Transfer

Résumé

Isolé d’une bactérie, Streptomyces alboniger, la puromycine est un nucléoside antibiotique naturel du fait de sa ressemblance structurale avec l’adénosine terminale de l’extrémité 3’ de l’ARNt - aminoacyle. Grâce à cette similarité, cette petite molécule, qui peut diffuser au sein du site A (actif) du ribosome, a la faculté d’inhiber la synthèse protéique. La puromycine est exploitée seulement comme outils pour la recherche fondamentale. En effet, elle n’a encore jamais été exploitée à des fins thérapeutiques chez l’homme car elle est à l’origine de la métabolisation d’un produit toxique. A la suite des travaux du Dr Benoit Michel sur l’analogue nord de la puromycine, l’objectif du projet a été de confectionner un analogue carbocyclique de la puromycine, dont le ribofuranose est bloqué en conformation sud à l’aide d’un pont cyclopropane. L’étape ultérieure serait le test et la comparaison de l’activité dans le ribosome de la molécule obtenue avec celle des analogues précédemment synthétisés. De plus, ces études biochimiques pourraient démontrer si l’équilibre conformationnel du ribofuranose participe ou non à la catalyse du transfert peptidique au même titre que l’hydroxyle 2’ de l’A2451 du peptidyle transférase center. Dans la synthèse énantiosélective de l’analogue sud de la puromycine, la plus grande difficulté vient de l’introduction stéréosélective de l’azote se trouvant en jonction de cycle à 3 et 5 chainons. Dans le but de mettre au point une synthèse la plus courte possible nous avons décidé de former le carbocycle contenant l’azote correctement installé en une seule étape dite de cyclisation intramoléculaire de Kulinkovich – De Meijere. Dans le cas idéal ou la réaction marche convenablement, l’ensemble des 5 centres asymétriques présents de la molécule serait dans la stéréochimie optimale pour la suite de la synthèse. Après de nombreux problèmes, l’objectif directeur du projet a été quelque peu modifié mais est resté l’essai, voir l’optimisation de cette réaction intramoléculaire dans le but de confirmer ou d’infirmer la validité du chemin réactionnel choisi dès le départ

Isolated by a bacterium, Streptomyces Alboniger, the puromycine is a natural nucleoside antibiotic because of its structural similarity with the terminal adenosine of the extremity 3’ of the ARNt-aminoacyle. Thanks to this resemblance, this small molecule, which can spread within the site A of the ribosome, is able to inhibit the protein synthesis. The puromycine is used only as tools for the basic research. Indeed, it was still never run in therapeutics purposes insofar as it is at the origin of the metabolization of a toxic product. Following the work of Dr Benoit Michel on the north analogue of the puromycine, the aim of the project is to synthesize a carbocyclique analogue of the puromycine, whose ribofuranose is blocked in south conformation by means of cyclopropyl bridge. The later step would be the test and the comparison of the activity previously synthesized. Furthermore, these biochemical studies could demonstrate if the conformational equilibrium of the ribofuranose participates or not in the catalysis of the peptide transfer as well as the hydroxyl 2’ of A2451 of the peptidyle transferase center. In the enantioselective synthesis of the south analogue of the puromycine, the highest difficulty comes from the stereoselective introduction of the nitrogen which is found in junction of cycle in 3 and 5 links. With the aim of working out the shortest possible synthesis we decided to form the carbocycle bicyclo[3,1,0]hexane, with the nitrogen correctly set up, in a single step called intramolecular Kulinkovich-De Meijere cyclization. In the ideal case the reaction works suitably, all five asymmetrics contiguous centers of the carbocycle would be obtained in the optimal stereochemistry for next step of the synthesis. After numerous problems, the guiding objective of the project was a little modified but stayed the try and the optimization of this intramolecular reaction with the aim of confirming or invalidating the cogency of the reactive pathway chosen from the beginning