Approches synthétiques aux fragments spiroimines du 13-desméthyle spirolide C et de la gymnodimine

Synthetic approaches to spiromines fragments of 13-desmethyl spirolide C and gymnodimine

• Auteur / Autrice : Alexandre Guthertz
• Direction : Yannick Landais
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 09/12/2015
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Quideau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Guillou, Olivier Baudouin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spirolides

Diels-Alder, Réaction de

Synthèse (chimie)

Gymnodimine

Toxines marines

Agents neurotoxiques

Mots clés libres

Synthèse totale

Toxine marine

Spirolide

Gymnodimine

Spiroimine

Allylsilane

Réaction de Diels-Alder

Total synthesis

Toxine marine

Spirolide

Gymnodimine

Allylsilane

Spiroimine

Diels-Alder reaction

Résumé

La Gymnodimine et le 13-desméthyle Spirolide C sont des neurotoxines macrocycliques à imine cyclique. Elles ont été isolées dans des organismes filtreurs tels que les moules et les huitres et sont produites par des algues unicellulaires de type dinoflagellé. Lors d’efflorescences algales, la forte concentration de ces molécules est à l’origine de problèmes de santé publique car les micro-algues sont absorbées puis concentrées par les organismes filtreurs. Elles se retrouvent ensuite transmises aux animaux marins et à l’Homme via la chaîne alimentaire. Dans ce contexte, leur synthèse s’avère indispensable pour disposer de quantités suffisantes à leur étude pharmacologique. Cette thèse a porté sur la synthèse des fragments spiromines du 13-desméthyle Spirolide C et de la Gymnodimine. Plusieurs stratégies unifiées ont été testées au cours de ces travaux. Dans un premier temps, des cyclisations cationiques et radicalaires d’époxy-allylsilanes obtenus par une réaction clé de substitution allylique sont présentées. Dans un second temps, une approche diastéréosélective à la synthèse d’allylsilanes et des cyclisations par ouverture radicalaire d’époxydes ont été testés. Finalement, une stratégie de synthèse basée sur la réaction de Diels-Alder a permis la synthèse d’une imine cyclique modèle et d’un intermédiaire avancé pour la synthèse totale de la Gymnodimine.

The Gymnodimine and the 13-desméthyle Spirolide C are two macrocyclic neurotoxins bearing a cyclic imine. They were isolated in filter organisms such as mussel and oysters and are produced by marine unicellular organisms called dinoflagellates. In the occurrence of algal blooms, a massive production of these molecules creates public health issues. The absorption and concentration by filter organisms, allow this molecules to be delivered to marine wild life and human trough the food chain. To date, the mode of action of spirolides is not fully elucidated and the toxicity toward humans still needs studies. Considering their low bioavailability, their synthesis proves to be crucial to have enough material for pharmacological studies. This manuscript present the synthesis of the spiroimine fragment of the 13-desméthyle Spirolide C and the Gymnodimine. Various unified strategies were tested in this work. In the first part, cationic and radical cyclisations of epoxy-allylsilanes obtained by a key allylic substitution are presented. In the second part, a diastereoselective approach for the synthesis of allylsilanes and cyclisation attempts by radical opening of epoxides are presented. Finally, a Diels-Alder based strategy allowed the synthesis of a model cyclic imine and a highly substituted fragment for the total synthesis of the Gymnodimine.