Atténuation virale par ré-encodage des codons : applications aux virus Chikungunya et de l'encéphalite à tiques

Viral attenuation by codon re-encoding : application to chikungunya and tick-borne encephalitis viruses

• Auteur / Autrice : Lauriane de Fabritus
• Direction : Xavier de Lamballerie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Maladies infectieuses
• Date : Soutenance le 14/04/2015
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité des virus émergents (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Raoul
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier de Lamballerie, Hervé Raoul, Muriel Vayssier-Taussat, Jean-Louis Mège
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Muriel Vayssier-Taussat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus du chikungunya

Génétique inverse

Vaccins atténués

Vaccins antiviraux

Encéphalites à tiques

Virus de l'encéphalite à tiques (sous-groupe)

Virus de l'encéphalite à tiques (sous-groupe)

Mots clés libres

Arbovirus

Vaccin

Tbev

Chikv

Re-Encodage

Isa

Génétique inverse

Atténuation virale

Arbovirs

Vaccine

Tbev

Chikv

Re-Encoding

Isa

Reverse genetics

Viral attenuation

Résumé

Le ré-encodage aléatoire des codons à grande échelle est une nouvelle méthode d'atténuation virale qui consiste en l'insertion d'un grand nombre de mutations synonymes, individuellement peu délétères, de façon aléatoire dans une ou plusieurs régions codantes d'un virus. Cette approche permet de diminuer de façon significative et modulable le fitness réplicatif des virus in cellulo et in vivo, ainsi que la pathogénicité du virus chez la souris, tout en induisant une protection immunitaire spécifique et efficace lors d'une nouvelle infection par le virus sauvage. Les virus ré-encodés présentent également une grande stabilité et une absence de réversion ce qui en font des candidats vaccins très prometteurs en termes d'efficacité et de fiabilité pour la conception de candidats vaccins vivants atténués contre une grande variété de virus à ARN. La combinaison du ré-encodage aléatoire et d'une nouvelle méthode de génétique inverse permettant de générer de nouveaux virus en quelques jours: ISA (Amplicon Subgenomique Infectieux), est une approche prometteuse qui pourrait aider au développement de vaccins vivants atténués de nouvelle génération en un temps record.

Large-scale random codon re-encoding is a new method of viral attenuation consisting in the insertion of a high number of slightly deleterious synonymous mutations, randomly, in one or several coding regions of a virus. This approach significantly reduces the replicative fitness of re-encoded viruses in cellulo and in vivo, as viral pathogenicity, while inducing a specific and effective immune response in mice against a new infection with wild-type viruses. Re-encoded viruses also present a high stability and an absence of reversion, making them promising vaccine candidates in term of reliability and efficiency for the conception of new vaccine candidates against a wide variety of RNA viruses. Combination of random re-encoding with a new method of revers genetics allowing to generate new viruses in days : ISA (Infectious Subgenomic Amplicons) would be very helpful to develop new-generation vaccine candidates.