Entrée du virus de l'hépatite C et transmission de cellule à cellule : implications pour le cycle viral et le traitement antiviral

Hepatitis C virus entry and cell-cell transmission : implication for viral life cycle and antiviral treatment

• Auteur / Autrice : Fei Xiao
• Direction : Thomas Baumert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie : aspects moléculaires et médicaux
• Date : Soutenance le 28/07/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions virus-hôte et maladies hépatiques (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Romeo Ricci
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michael Nassal, Cyrille Féray

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antiviraux

Aspect moléculaire

Virus -- Reproduction (biologie)

Anticorps antivirus

Virus de l'hépatite C

Mots clés libres

Virus de l'hépatite C

Entrée virale

Transmission de cellule à cellule

Antiviral à action directe

Inhibiteur d'entrée

Hepatitis C virus

Viral entry

Cell-cell transmission

Direct-acting antiviral

Entry inhibitor

Résumé

Le virus de l'hépatite C (HCV) représente un problème de santé publique à l'échelle mondiale. Les thérapies actuelles ne permettent pas de guérir tous les patients infectés par le HCV et certains antiviraux ont des effets secondaires importants. Dans la première partie de ma thèse, nous avons identifié des combinaisons d'antiviraux à action directe (DAA) et d'inhibiteurs d'entrée caractérisés par un effet synergique dans la prévention et le traitement du HCV dans des modèles de culture cellulaire et les souris uPA-SCID avec un foie chimérique. Ceci représente une nouvelle stratégies de lutte contre l'infection par le HCV. Dans la seconde partie de ma thèse, nous avons démontré que le mode de transmission du HCV de cellule à cellule est la voie de transmission dominante dans les modèles de culture cellulaire. De plus, les virus résistant aux DAA se propagent efficacement grâce à la transmission de cellule à cellule. L'inhibition de la transmission de cellule à cellule en utilisant des inhibiteurs d'entrée est un moyen efficace pour empêcher l'émergence de virus résistant aux DAA et pour potentialiser l'efficacité antivirale des DAA pour éradiquer l'infection par le HCV.

Hepatitis C virus (HCV) poses a threat to global health with infecting about 170 million people. Current therapies cannot cure all the patients infected with HCV and have obvious side effects. In the first part of my thesis, we uncovered combinations of direct-acting antivirals (DAAs) and entry inhibitors caracterized by a synergistic effect in prevention and treatment of HCV infection using HCV cell culture models and human liver chimeric uPA-SCID mice, thereby providing a new strategy to control HCV infection. In the second part of my thesis, we demonstrated that HCV cell-cell transmission is the dominant transmission route in cell culture models and that DAA-resistant HCV spread efficiently through cell-cell transmission to develop viral resistance. Blocking cell-cell transmission using entry inhibitors allows to prevent the emergence of DAA-resistant virus and potentiates the antiviral efficacy of DAAs to clear HCV infection. In summary, we provide novel strategies to enhance antiviral efficacy by combining entry inhibitors and DAAs and to prevent viral resistance by blocking viral cell-cell transmission.