Rôle de l'autotaxine dans la dissémination métastatique à l'os : implication des plaquettes sanguines, de l'intégrine Alpha V/Beta3 et du protéoglycane syndecan-4

Autotaxin in cancer cell dissemination to the bone : involvement of blood platelets, alphaV/Beta3 integrin and Syndecan-4

• Auteur / Autrice : Raphaël Leblanc
• Direction : Olivier Peyruchaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance le 19/12/2014
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie, Diagnostic et Traitements des Maladies Osseuses (Lyon) - Physiopathologie, diagnostic et traitements des maladies osseuses
• Jury : Président / Présidente : Dominique Heymann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Chantal Diaz, Philippe Clézardin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel Bouvard, Jean-Sébastien Saulnier-Blache

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glycoprotéines

Métastases

Plaquettes sanguines

Intégrines

Mots clés libres

Autotaxine

Syndecan-4

Plaquettes sanguines

Dissémination métastatique

Autotaxin

Syndecan-4

Blood platelets

Bone colonization by tumor cells

Résumé

L'autotaxine (ATX) est une glycoprotéine sécrétée qui grâce à son activité lysophospholipase D est à l'origine d'un lipide biologiquement actif, l'acide lysophosphatidique (LPA), dans la circulation sanguine. L'expression de l'ATX par les cellules tumorales contrôle la dissémination métastatique spontanée des cellules de cancer du sein et la formation des métastases osseuses. Au cours de cette thèse, nous avons observé que le ciblage thérapeutique précoce de l'ATX dans un modèle animal préclinique bloque de façon remarquable la dissémination métastatique des cellules de cancer du sein. Cependant les mécanismes moléculaires à l'origine de l'action du LPA sur les cellules tumorales sont mal caractérisés. Nous avons ici montré, via des expériences in vitro et in vivo, que l'ATX circulante d'origine non tumorale libérée par les plaquettes sanguines sous l'action des cellules tumorales, contrôle les évènements précoces de la dissémination métastatique. Cependant, le LPA est un lipide extrêmement sensible à l'action des phosphatases, présentes en grande quantité dans les milieux extracellulaires : l'activité du LPA serait dépendante de sa production locale, au voisinage de ses récepteurs présents à la surface des cellules. Ces travaux ont ainsi mis en évidence que le pouvoir pro-métastatique de l'ATX dépend à la fois de son interaction avec l'intégrine Alpha V/Beta3exprimée par les cellules tumorales, mais également d'un protéoglycane, Syndecan-4 présent en surface cellulaire. En conclusion, le ciblage de l’ATX via son activité ou via ses interactions présente un haut potentiel thérapeutique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à fort risque métastatique

Bone metastases are a frequent complication of cancer, occurring in up to 70 percent of patients with advanced breast or prostate cancer. Despite the improvement of current therapies, the survival of bone metastasis patients is only 24 months. This study aims to find new mechanisms involved in bone metastasis formation. Autotaxin (ATX/NPP2) is a secreted glycoprotein that generates lysophosphatidic acid (LPA) through its lysophospholipase D activity. Our lab previously demonstrated that ATX is overexpressed in multiple types of cancers and together with LPA generated during platelet activation promotes skeletal metastasis of breast cancer. However, the pathophysiological sequelae of regulated interactions between circulating LPA, ATX and platelets remain undefined in cancer. In this work we show that ATX is stored in a- granules of resting human platelets and released upon tumor cell-induced platelet aggregation, leading to the production of LPA. Our in vitro and in vivo experiments using human breast cancers cells that do not express ATX demonstrate that non-tumoral ATX controls the early stage of bone colonization by tumor cells. However, LPA is extremely sensitive to phosphatases, which are highly expressed in extracellular environment and at cell membranes. The molecular mechanisms involved in the local production of LPA at the bone metastatic site are still not well characterized. The present results establish that binding of ATX to alphaV/Beta3 integrin and/or the proteoglycan syndecan-4 allow LPA delivery to its receptors present at the surface of tumor cells. These results may have important implications in the development of new therapies for patients with bone metastases