Étude pré-clinique d'une série d'acides 4-hydroxybenzoïques comme inhibiteurs de désacétylases d'histones

Preclinical investigation of a series of 4-hydroxybenzoic acids as histone deacetylase inhibitors

• Auteur / Autrice : Carole Seidel
• Direction : Marc Diederich, Michael Schnekenburger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 30/09/2014
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire du Cancer (Luxembourg)
• Jury : Président / Présidente : Robert Kiss
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antonello Mai, Mohamed Ouzzine, Wim Vanden Berghe
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Robert Kiss, Slimane Ait-Si-Ali

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cycle cellulaire

Apoptose

Cancer

Inhibiteurs

Histone désacétylase

Parabens

Mots clés libres

Cancer

Inhibiteurs de désacétylases d'histones

Acides 4-hydroxybenzoïques

Arrêt du cycle cellulaire

Mort cellulaire

Cancer

Histone deacetylase inhibitors

4-hydroxybenzoic acids

Cell cycle arrest

Cell death

Résumé

L'acétylation des lysines est une modification post-traductionnelle des protéines dont l’ajout et l’élimination sont catalysés respectivement par les histones acétyltransférases (HAT) et les désacétylases d'histones (HDAC). Cette modification joue un rôle majeur dans la régulation de processus cellulaires tels que l'expression génique, la mobilité cellulaire et le métabolisme. Il est maintenant bien établi qu'une altération de l'activité des désacétylases, entrainant ainsi une dérégulation de l'acétylome, est associée au développement tumoral. Par conséquent, les HDAC sont considérées comme des cibles prometteuses en thérapie anti-cancéreuse ce qui a conduit au développement de nombreux inhibiteurs de HDAC. Cependant, la recherche de nouvelles molécules avec un potentiel anti-cancéreux accru et moins d’effets secondaires est indispensable. Nous avons identifié cinq acides 4-hydroxybenzoïques comme nouveaux inhibiteurs de HDAC, trois inhibiteurs qui ciblent plusieurs HDAC et deux inhibiteurs spécifiques de HDAC6. Les inhibiteurs qui ciblent plusieurs HDAC induisent l'acétylation de certaines lysines des histones H3 et H4 dans les cellules de leucémie myéloïde chronique humaine K-562. Le traitement des cellules induit un arrêt de la progression du cycle cellulaire associé à la modulation de l'expression des cyclines et l'activation de la transcription du gène codant p21. Enfin, les trois composés qui inhibent plusieurs HDAC induisent une mort par apoptose qui est confirmée par l'observation du clivage et de l'activation des caspases. Les inhibiteurs spécifiques de HDAC6 induisent une hyperacétylation importante de la tubuline-α corrélée à une condensation des microtubules dans les cellules cancéreuses adhérentes de prostate (cellules PC-3 et LNCaP). Ces composés induisent une mort par apoptose des cellules cancéreuses en suspension K-562 accompagnée du clivage des caspases et de l'activation de la protéine pro-apoptotique BAX. Enfin, les molécules altèrent la fonction de la protéine chaperonne HSP90α observée par une forte diminution de l'expression de ses protéines clientes: Bcr-Abl et le récepteur aux androgènes. Par ailleurs, les cinq composés n'affectent pas la viabilité des cellules saines. L'ensemble de ce travail révèle que les acides 4-hydroxybenzoïques sont des molécules prometteuses pour le développement de nouveaux composés ayant des propriétés anti-tumorales intéressantes

Lysine acetylation is a post-translational modification characterized by addition and removal acetyl group by histone acetyltransferases (HATs) and histone deacetylases (HDACs), respectively. This modification plays a crucial role in multiple cellular processes including gene expression, cell motility and metabolism. It is now well established that disruption of deacetylase activity, leading to a pathological acetylation profile, is associated to cancer development. Consequently, HDACs are considered as promising targets for anticancer therapy, which led to the development of novel HDAC inhibitors. However, discovery and synthesis of new molecules is essential to increase anticancer potential and decrease adverse health effects of already known compounds. We identified five 4-hydroxybenzoic acids as new HDAC inhibitors: three pan-HDAC inhibitors and two HDAC6-specific inhibitors. Pan-HDAC inhibitors induce acetylation of selected lysines within histones H3 and H4 in human chronic myeloid leukemia K-562 cells. Treatment of cells induces cell cycle arrest associated with increased cyclin expression and the transcriptional activation of p21. Finally, these pan-HDAC inhibitors induce apoptotic cell death further confirmed by the cleavage and activation of caspases. HDAC6-specific inhibitors induce hyperacetylation of α-tubulin in correlation with microtubule condensation in adherent prostate cancer cells (PC-3 and LNCaP cells). These compounds induce apoptotic cell death in K-562 cells accompanied by caspase cleavage and the activation of the pro-apoptotic protein BAX. Furthermore, these molecules alter the chaperon function of HSP90α, which is observed through the robust decrease of the expression of its client proteins (i.e. Bcr-Abl and androgen receptor). Noteworthy, the five compounds did not affect healthy cell viability. Taken together these results revealed that 4-hydroxybenzoic acids are attractive molecules for the development of new compounds with promising anticancer properties