Adaptation of the central nervous system to the absence of acetylcholinesterase

• Auteur / Autrice : Vladimir Farár
• Direction : Eric Krejci, Jaromir Myslivic̆ek
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neuroscience
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6 en cotutelle avec Université Charles, Prague

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système nerveux

Donépézil

Acétylcholine

Résumé

L’acétylcholinestérase (AChE) hydrolyse efficacement l’acétylcholine (ACh). L’inhibition de l’AChE est souvent létale et des souris sans AChE dans tous les tissus (AChE KO) sont sévèrement atteintes. Dans le cerveau, l’AChE est ancré dans les membranes par PRiMA (proline-rich membrane anchor), alors que dans les muscles, l’AChE est ancré par le collagène Q (ColQ) dans la lame basale. Nous rapportons ici que les souris PRIMA KO, dans lesquelles l’AChE est principalement éliminée dans le cerveau, montrent très peu de modifications du comportement. Cette absence contraste avec les modifications profondes des souris AChE KO ou des souris dans lesquelles l’AChE ne peut interagir ni avec ColQ ni avec PRiMA alors que l’excès d’ACh et les modifications des récepteurs à l’ACh sont similaires. Les souris PRiMA KO diffèrent aussi des autres lignées avec un déficit en AChE dans leurs réponses aux inhibiteurs d’AChE. Nos résultats suggèrent que l’AChE dans les tissus périphériques représente la cible majeure de l’inhibition de l’AChE et que l’absence d’AChE dans ces tissus périphériques cause le phénotype des souris AChE KO.

Acetylcholinesterase (AChE) effectively hydrolyzes acetylcholine (ACh). The inhibition of AChE is generally lethal and mice without AChE in all tissues (AChE KO) have severe impairments. In the brain, AChE is anchored in the plasma membrane by proline-rich membrane anchor (PRiMA), while in the muscles, AChE is anchored by collagen Q (ColQ) in the basal lamina. We report here that the PRIMA KO mice, in which AChE is essentially eliminated in the brain, show very little changes in behavior despite an excess of ACh in the brain and adaptation of ACh receptors comparable to those seen in AChE KO mice. Moreover, when AChE cannot interact with ColQ and PRIMA, the phenotype resembles that of AChE KO mice, but the biochemical changes in the brain are similar to those in PRiMA KO mice. PRiMA KO mice also differ from other AChE-deficit mice strains in their responses to AChE inhibitor. Our results suggest that AChE in the peripheral tissues is the major target of AChE inhibitors and AChE absence in the peripheral tissues is the leading cause of the phenotype of AChE KO mice.