Etude des cellules souches et progénitrices mammaires et de leur contribution à la tumorigenèse : rôle des facteurs de transcription Myc et p53

Study of mammary stem and progenitor cells and of their contribution in tumorigenesis : role of transcriptional factors Myc and p53

• Auteur / Autrice : Aurélie Chiche
• Direction : Marina Glukhova
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance le 20/12/2012
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Mécanismes moléculaires du développement de la glande mammaire
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Compartimentation et dynamique cellulaires (Paris) - Compartimentation et dynamique cellulaires
• Jury : Président / Présidente : Franck Toledo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marina Glukhova, Franck Toledo, Véronique Maguer-Satta, Vincent Goffin, Vasily Ogryzko, Marisa Martin-Faraldo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Maguer-Satta, Vincent Goffin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gène p53

Gènes myc

Cellules souches

Glande mammaire

Mots clés libres

Glande mammaire

Cellules souches

Tumorigenèse

P53

Myc

Mammary gland

Stem cells

Tumorigenesis

P53

Myc

Résumé

L’épithélium mammaire est organisé en bicouche : une couche de cellules luminales sécrétrices et une couche de cellules basales myoépithéliales. Des cellules souches multipotentes capables de régénérer l’épithélium mammaire après transplantation résident dans le compartiment basal tandis que les deux couches épithéliales mammaires contiennent des cellules souches/progénitrices à propriétés clonogéniques. De nombreuses études suggèrent que les cellules souches et progénitrices de la glande mammaire pourraient être les cibles d’une transformation oncogénique menant à des cancers du sein, justifiant l’attention particulière portée à ces populations cellulaires mineures.Pour étudier les rôles du proto-oncogène Myc, ou du suppresseur de tumeurs Trp53, dans le contrôle des fonctions des cellules souches et progénitrices, nous avons généré des souris transgéniques présentant une invalidation de Myc ou Trp53 dans la couche basale de l’épithélium mammaire. Les souris déficientes en Myc présentent des glandes hypoplasiques et les cellules basales dépourvues de Myc perdent complètement leur capacité régénérative. En revanche, la perte de p53 induit une augmentation des populations de cellules souches et progénitrices avec un potentiel d’autorenouvellement accru, suggérant que p53 restreint la propagation des cellules souches/progénitrices dans l’épithélium mammaire. Ces résultats montrent que Myc et p53 jouent un rôle essentiel dans le contrôle des fonctions des cellules souches et progénitrices mammaires.Les souris transgéniques K5Ncat générées précédemment dans notre laboratoire, développent des carcinomes mammaires de type basal avec des composants métaplastiques, induits par l’expression d’une forme activée de la -caténine dans la couche basale mammaire. Nous avons trouvé que la population de cellules souches fonctionnelles est augmentée dans l’épithélium pré-néoplasique des souris K5Ncat. Pour étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires du développement de ces tumeurs, les souris déficientes en Myc ou Trp53 ont été croisées avec des souris K5Ncat. Nous avons constaté une inhibition complète de la tumorigenèse induite par la -caténine en absence de Myc et une accélération de celle-ci en absence de p53. Nos résultats suggèrent que les cellules souches/progénitrices basales pourraient être à l’origine des tumeurs mammaires de type basal avec des caractéristiques métaplastiques et que les rôles joués par Myc et p53 dans la tumorigenèse sont liés à leurs fonctions régulatrices des cellules souches mammaires.

Numerous studies suggested that mammary stem and progenitor cells could be targets of the oncogenic transformation in breast cancer, attracting a particular attention to these cell populations. Mammary epithelium is organized as bilayer, with a layer of luminal secretory cells and a basal myoepithelial layer. Multipotent stem cells able to regenerate mammary epithelium upon transplantation reside in the basal compartment, whereas both mammary epithelial cell layers contain clonogenic stem/progenitor cells.To study the roles played by a proto-oncogene Myc and a tumor suppressor p53 in the control of mammary stem and progenitor cell function, we generated mouse mutants presenting conditional deletion of Myc and Trp53 genes in the basal layer of the mammary epithelium. The Myc-mutants presented hypoplastic glands, and basal cells depleted of Myc were unable to regenerate mammary epithelium. In contrast, deletion of p53 led to increased stem and progenitor cell activity with enhanced capacity to self-renew suggesting that p53 restricts the propagation of the stem/progenitor cell populations in the mammary epithelium. These data clearly demonstrate that Myc and p53 play a central role in the control of the mammary stem cell function. Transgenic mice K5Ncat obtained previously by our team develop basal-type mammary carcinomas with metaplastic component, induced by the expression of activated (N-terminally truncated) -catenin in mammary epithelial basal layer. We found that stem cell activity is increased in preneoplastic K5Ncat mammary epithelium. To study molecular and cellular mechanisms underlying tumor development, Myc- and Trp53-mutants were bred to K5Ncat mice. The deletion of Myc completely inhibited tumorigenesis, whereas in the absence of p53, tumor development was significantly accelerated. Our data suggest that basal stem/progenitor cells might be at the origin of basal-type breast tumors with metaplastic characteristics and that roles played by Myc and p53 in the tumorigenesis are associated with their regulatory functions in stem cells.