Modification de l'homéostasie lymphocytaire T lors de l'infection aiguë par SIVmac251 chez le macaque rhésus : implication des interférons de type 1

T cells homeostasis modification during simian immunodeficiency virus mac251 acute infection in rhesus macaque : type 1 interferons implication

• Auteur / Autrice : Jacques Dutrieux
• Direction : Rémi Cheynier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Charge virale

Thymus (glande)

Interféron alpha

Macaca mulatta

Thymus (glande)

Lymphocytes T

Syndrome d'immunodéficience acquise du singe

Résumé

Les profondes modifications de l'homéostasie lymphocytaire T observées durant la phase aiguë d'infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et la réponse interféron (IFN) de type I sont des éléments clés de l'évolution de la physiopathologie. Pourtant, ces phénomènes sont encore mal compris du fait de la difficulté d'étudier cette phase chez l'Homme. Ce travail de thèse contribue à mieux définir ces modifications chez le macaque rhésus chinois infecté par le virus de l'immunodéficience simienne (SIV), modèle animal d'infection pathogène similaire à l'humain. J'ai tout d'abord mis en évidence que, chez l'Homme, les émigrants thymiques récents participent de manière non négligeable au réservoir viral Dans notre modèle animal, les thymocytes sont infectés de manière précoce. Cette infection induit, dès 3 jours post-infection, une accélération importante de la thymopoïèse aboutissant à une émigration massive de nouvelles cellules vers la circulation sanguine. De plus, ce phénomène est dépendant de la diversification de la sécrétion d'IFN-ot dans le thymus. L'étude des actions antivirales et antiprolifératives des différents sous-types d'IFN-a simiens a permis de montrer que ces cytokines présentent 4 profils différents d'activités antivirales vis-à-vis du SIVmac₂₅₁. Sur les 12 sous-types d'IFN-α, 3 ont une activité antivirale importante, 3 permettent un échappement tardif de la réplication virale et les 6 autres ont une activité moindre voire nulle. J'ai ensuite montré que cette diversification de sécrétion d'IFN-a était également observée au niveau des ganglions lymphatiques et de différents segments de l'intestin dès 3 jours post-infection. Cette sécrétion d'IFN-α coïncide avec la production de chimiokines dans ces organes pouvant être à l'origine de la modification des migrations cellulaires vers ce: organes. Ainsi, on observe un recrutement des cellules naïves et mémoires centrales vers les ganglions lymphatiques et un recrutement préférentiel des cellules effectrices et mémoires effectrices vers les intestins.

Major modifications of T-cell homoeostasis and type I interferon (IFN) response occurring during the acute phase of human immunodeficiency virus (HIV) infection are key elements of the evolution of physiopathology. Indeed, these phenomena are poorly understood due to the difficulty to study this phase in humans. This thesis work contributes to a better definition of these modifications in simian immunodeficiency virus (SIV) infected rhesus macaques, an animal model of infection presenting a similar physiopathology as HIV infection in humans. First, in Humans, I showed that recent thymic emigrants significantly participate to HIV reservoir. In our animal model, early infection of thymocytes is observed. This infection induces, by 3 days post-infection, an acceleration of thymopoiesis that leads to a massive cell release in blood. Furthermore, this phenomenon is dependent on diversification of local IFN-α secrétion. The study of antiviral and anti-proliferative effects of the different simian IFN-α subtypes demonstrates that these cytokines have 4 different profiles of antiviral activity against SIVmac₂₅₁. Within the 12 simian IFN-a subtypes, 3 strongly inhibit viral replication in the cultures, 7 allow late viral escape after an initial inhibition of viral replication and the last 2 show no activity. Finally, I demonstrated that the observed diversification of IFN-α subtypes secretion is also found in lymph nodes and in various parts of the intestine by day 3 post-infection. This IFN-α secretion coincides with chemokines production in these organs probably leading to a modification of cellular migration within these organs. Thus, naive and central memory T-cells are recruited into lymph nodes while effector memory and effector T-cells are preferentially recruited in the gut.