Les sécoiridoïdes d’Olea europaea et du Lonicera tatarica : matières premières destinées à la conception de nouveaux synthons chiraux pour la synthèse de composés biologiquement actifs et outils pour le développement de nouvelles méthodes d’extraction et de synthèse

Secoiridoids from Olea europaeae and Lonicera tatarica as chiral synthon for bioactive compounds synthesis and as a tool for new extraction and synthetic methodologies development

• Auteur / Autrice : Hugues Lemoine
• Direction : Brigitte Deguin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacognosie
• Date : Soutenance le 30/11/2012
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (Paris ; 2010-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Synthèse et structure de molécules d'interet pharmacologique
• Jury : Président / Présidente : Pierre Vogel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Brigitte Deguin, Pierre Vogel, Maurice Médebielle, Rachid Benhida, Elisabeth Seguin, Sylvie Michel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maurice Médebielle, Rachid Benhida

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacognosie

Chèvrefeuilles

Oleuropéine

Monoterpènes

Olivier

Mots clés libres

Sécologanoside

Sweroside

Oleuropéine

TMSONa

Synthons chiraux

Xénicanes

Secologanin

Sweroside

Oleuropein

TMSONa

Chiral synthon

Xenicans

Résumé

Les sécoiridoïdes sont des monoterpènes hautement fonctionnalisés utilisés comme matières premières chirales renouvelables en hémisynthèse, lorsqu’ils sont abondants au sein des végétaux. Un nouveau procédé vert d’extraction aqueuse et de purification utilisant des résines et la chromatographie de partage centrifuge a permis l’isolement de plus de 100 g d’oleuropéine des feuilles d’Olea europaea et d’une douzaine de grammes de sécologanoside et de sweroside des feuilles de Lonicera tatarica. L’ouverture de la lactone du perpivaloylsweroside a été effectuée en milieu organique apolaire par le TMSONa. Cette réaction a été étendue à 8 lactones commerciales et 5 lactones de sécoiridoïdes. Une approche mécanistique de cette nouvelle réaction a été établie sur la γ-butyrolactone à l’aide d’une étude cinétique. Cette réaction a été utilisée pour la conversion du sweroside en sécologanoside en quatre étapes. Cette approche séquentielle a été appliquée avec succès sur les dérivés du sweroside. Quatre nouveaux analogues du sécologanoside et 9 synthons chiraux originaux ont ainsi été isolés. De plus l’étude de la réactivité de l’oleuropéine a permis l’obtention de 4 nouveaux synthons et un analogue isomérique du sécologanoside. Ces analogues de sécologanoside sont précurseurs de nouveaux alcaloïdes indolo-monoterpèniques. Enfin la double liaison exocyclique du sweroside a pu être sélectivement ozonolysée et épimérisée pour conduire à la formation d’un synthon clé pour la synthèse de diterpènes cytotoxiques marins de types xénicanes.

Secoiridoids are highly functionalized monoterpenes and can be used as renewable raw materials in semi-synthesis when they are abundant in plants. A new green process of water extraction and purification by resins or centrifugal partition chromatography allowed the isolation of more than 100 g of oleuropein from Olea europaea leaves and a dozen of grams of secologanin and sweroside from Lonicera tatarica leaves.The lactone ring opening of perpivaloylsweroside was achieved in apolar solvents by TMSONa. The scope of this reaction was extended to 8 commercial lactones and 5 secoiridoid lactones. A mechanistic approach of this new reaction on γ-butyrolactone was established by kinetic studies. This reaction was used for the conversion of perpivaloylsweroside into secologanin, in four steps. This approach was successfully applied on sweroside derivatives. Four enantiopure secologanin analogs and 9 chiral synthons were isolated. Furthermore the reactivity study of oleuropein afforded 3 new synthons and one isomeric analog of secologanin. These secologanin analogs are synthetic precursors of new indolo-monoterpenic alkaloids. Finally the exocyclic double bond of sweroside was selectively ozonolyzed and epimerized to yield a key synthon for the synthesis of cytotoxic marine diterpenes xenicans.