Approches mathématiques multi-niveaux pour l'étude de la croissance des tumeurs : Application à la morphogenèse du cancer du sein et ciblage thérapeutique de l'angiogenèse du cancer du côlon

Multi-scale mathematical approaches for the study of tumour growth : Application to breast cancer morphogenesis and the therapeutic targeting of colon cancer angiogenesis

• Auteur / Autrice : Floriane Lignet
• Direction : Emmanuel Grenier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques
• Date : Soutenance le 30/11/2012
• Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale en Informatique et Mathématiques de Lyon
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Mathématiques Pures et Appliquées (Lyon ; 1991-....) - NUMED / ENS Lyon / UCB Lyon / Inria Grenoble Rhône-Alpes
• Jury : Président / Présidente : Michel Tod
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuel Grenier, Michel Tod, Paolo Magni, Roeland Merks, Mostafa Adimy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Paolo Magni, Mark A. J. Chaplain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiothérapie anticancéreuse

Antiangiogéniques

Néovascularisation

Cancer

Côlon

Cancer du sein

Estimation de paramètres

Simulation par ordinateur

Mathématiques

Mots clés libres

Mathématiques appliquées

Simulation numérique

Estimation de paramètres

Cancer

Croissance tumorale

Angiogenèse

Tumeur mammaire

Tumeur colorectale

Optimisation thérapeutique

Anti-angiogéniques

Chimiothérapies

Applied mathematics

Numerical simulation

Parameter estimation

Cancer

Tumour growth

Angiogenesis

Mammary cancer

Colo-rectal cancer

Therapeutic optimization

Anti-angiogenic drugs

Chemotherapies

Résumé

Les cancers sont l’une des causes majeures de mortalité dans le monde. Les mécanismes en jeu dans la croissance tumorale sont qualitativement connus, mais on se sait pas à l’heure actuelle prédire précisément quel sera le développement d’une tumeur donnée, ni estimer de façon certaine le protocole thérapeutique optimal pour chaque patient. Il est entendu que la modélisation mathématique pourrait apporter des éléments de réponse à ces questions. Durant cette thèse on s'est alors intéressé à la construction de formalismes mathématiques pour décrire la croissance tumorale et l’action de traitement anti-cancéreux. En particulier, on s'est intéressé à la prise en compte des mécanismes aussi bien moléculaires que cellulaires et tissulaires, par la construction d’un modèle continu, multi-échelles, de croissance de tumeur solide et d’angiogenèse. A partir de ce modèle, nous a pu envisager de façon qualitative un protocole optimal de combinaison entre un anti-angiogénique et une chimiothérapie.Le modèle multi-échelles inclut une représentation mathématique des voies de signalisation du VEGF dont on détaille la construction.Dans une autre approche, on a considéré un modèle discret, cellule-centré, reproduisant le développement de sphéroïdes de cellules épithéliales mammaires telles qu’observées lorsque ces cellules sont cultivées in vitro. On a pu mettre en évidence les différents mécanismes cellulaires impliqués dans la morphogenèse de structures composées de cellules saines, et celles composées de cellules mutées.Ces contributions montrent l’intérêt du formalisme multi-échelles adopté pour intégrer les connaissances et données sous-jacentes à l’étude du traitement des tumeurs.

Cancer is one of the leading causes of death in Europe. The mechanisms involved in tumour growth are qualitatively known, but we are still unable to precisely predict how a given tumour will evolve, nor estimate with certainty the optimal therapeutic protocol for each patient.It is well understood that mathematical modelling could give part of the answer to these questions. That is why during this thesis we considered the building of mathematical formalisms to describe tumour growth and the action of anti-cancer treatments. In particular, we investigated the molecular to tissular mechanisms of cancer development and angiogenesis through the building of a continuous multi-scale model. We were able to reproduce the effect of anti- angiogenesis treatments on tumour growth, and qualitatively study an optimal therapeutic protocol of anti-angiogenic combined with cytotoxic drugs. This multi-scale model integrates a mathematical representation of the signalling pathways of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). We detail the development of this model which is based solely on information available in the literature and dedicated databases. In another approach, we considered a discrete, cell-based model to reproduce the development of spheroid structures of mammary epithelial cells. This model considers the behaviour of these cells when observed while grown in vitro in an appropriate medium. We were able to highlight the different mechanisms involved in the morphogenesis of wild and mutated cells structures.This work shows the importance of the multi-scale formalism we used to integrate the knowledge and data related to the study of cancer treatment.