Etude des mécanismes d'ischémie/reperfusion et des états de choc : conséquences hémodynamiques, inflammatoires et métaboliques dans des modèles expérimentaux de choc induisant une ischémie/reperfusionévaluation et réduction des risques

Mechanisms of ischemia/reperfusion and shock states : hemodynamic, inflammatory and metabolic consequences in experimental models of shock inducing ischemia/perfusion

• Auteur / Autrice : Mélanie Burban
• Direction : Pierre Asfar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie humaine
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Angers

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microcirculation

Norépinéphrine

Sulfure d'hydrogène

Choc septique

Choc hémorragique

Ischémie

Résumé

L’objectif de ce travail est l’étude des mécanismes d’ischémie/reperfusion et des états de choc ainsi que les conséquences sur les effets hémodynamiques in vivo et ex vivo, les réponses inflammatoires, la production de radicaux libres, la fonction rénale et la modulation de la respiration mitochondriale dans des modèles expérimentaux de choc induisant une ischémie/reperfusion. Ce travail s’inscrit dans la suite des études réalisées dans le laboratoire et vise plus particulièrement à préciser les mécanismes mis en jeu tant sur le plan hémodynamique que sur le plan métabolique. Deux modèles expérimentaux (choc hémorragique et choc septique) ont été mis au point dans le laboratoire pour étudier cette approche thérapeutique et mécanistique. L’exploration de la réactivité vasculaire in vivo repose sur les techniques hémodynamiques standards (pression artérielle moyenne, fréquence cardiaque, débits régionaux) alors que l’évolution microcirculatoire est évaluée par vidéomicroscopie par lumière polarisée (technique SDF - Sidestream Dark Field). L’exploration de la réponse inflammatoire est réalisée par technique de western-blot, la fonction mitochondriale par oxygraphie et la production de radicaux libres par résonance paramagnétique électronique. Suite à un choc hémorragique retransfusé et contrôlé chez le rat, le NaHS, donneur d’hydrogène sulfuré (H2S) limite la diminution de la pression artérielle moyenne après la reperfusion. Il se comporte comme un modulateur de l’inflammation et du stress oxydant dans les lésions d’ischémie/reperfusion. Il présente une action protectrice à long terme qui est probablement liée à sa capacité à moduler la fonction mitochondriale et la respiration cellulaire. Cependant, l'inflammation et le stress oxydant semblent jouer un rôle majeur dans l'insuffisance rénale aiguë survenant au cours des états de choc. Les effets bénéfiques sur la fonction rénale sont indépendants des effets hémodynamiques macro et microcirculatoires et passent probablement par une modulation de la réponse inflammatoire post ischémie/reperfusion. Lorsque le rein est agressé, après un choc hémorragique ou en cas de sepsis, une modification de la réponse rénale aux stimuli vasoconstricteurs et vasodilatateurs, une altération de l’autorégulation rénale avec perte du maintien du débit sanguin rénal lors des variations de pression artérielle ont été observées. Notre modèle montre que lors de la phase précoce, le sepsis n’a pas d’impact particulier sur le rein alors que le débit rénal varie en réponse aux variations de pression artérielle, incluant le phénomène « d’autorégulation ». D’un point de vue microcirculatoire, le sepsis est associé très rapidement à une augmentation du flux sanguin dans les capillaires corticaux péritubulaires et une dysfonction rénale limitée par la perfusion de noradrénaline.

The objective of this work is to study the mechanisms of ischemia/reperfusion and shock and the consequences of the hemodynamic effects in vivo and ex vivo inflammatory responses, the production of free radicals, renal function and the regulation of mitochondrial respiration in experimental models of shock. Following hemorragic shock and reinfused controlled rats, NaHS, donor of hydrogen sulfide (H2S) limit the decrease in mean arterial pressure after reperfusion. It presents a long-term protective effect wich is probably linked to its ability to modulate mitochondrial function and cellular respiration. It acts as a modulator of inflammation and oxidative stress in the ischemia/reperfusion. Inflammation and oxidative stress appears to play a major role in acute renal failure occuring during shock. Beneficial effects on renal function are independent of macro and microvascular hemodynamic effects and probably spend a modulation of the inflammatory response post ischemia/reperfusion. When the kidney is attacked after hemorrhagic shock or sepsis, changes in the renal response to vasoconstrictor and vasodilator stimuli, impaired renal autoregulation with the loss of maintenance of renal blood blood flow during variations in blood were been observed. Our model shows that sepsis is associated with a very rapid increase in blood flow in cortical peritubular capillaries and renal dysfunction limited by infusion of noradrenaline.