Etude de la régulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle du gène CFTR : identification de facteurs de transcription et de microARNs

Transcriptional and post-transcriptional regulation of the CFTR gene expression : identification of transcription factors and microRNAs

• Auteur / Autrice : Victoria Viart
• Direction : Mireille Claustres, Magali Taulan-Cadars
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 16/12/2011
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de génétique de maladies rares : pathologie moléculaire, études fonctionnelles et banques de données génétiques. Inserm U 827
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mireille Claustres, Magali Taulan-Cadars, Pascale Fanen, Pascal Barbry
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Fanen, Pascal Barbry

Mots clés

Mots clés contrôlés

MicroARN

Facteurs de transcription

ARN

Mucoviscidose

Mots clés libres

Génétique

Régulation transcriptionnelle

Mucoviscidose

Cftr

Facteurs de transcription

MicroARN

Genetics

Transcriptional regulation

Cystic fibrosis

Cftr

Transcription factors

MicroRNA

Résumé

Le gène CFTR, impliqué lorsqu'il est muté dans la mucoviscidose, est finement régulé au niveau tissulaire (principalement exprimé dans les organes cibles de la mucoviscidose) et au cours du développement. Par exemple, dans les tissus pulmonaires, l'expression du gène CFTR est plus forte chez le fœtus que chez l'adulte (75:1), où seulement deux copies en moyenne par cellule sont détectées.L'objectif de ce travail était de déterminer les mécanismes moléculaires responsables de cette régulation. Nous avons identifié de nombreux motifs cis-régulateurs au niveau de la région promotrice et de la région 3'UTR. Nous avons également caractérisé des facteurs de transcription, dont certains présentent une spécificité tissulaire et développementale. C'est notamment le cas des protéines de la famille FOX, des régulateurs clés dans le développement du système reproducteur et pulmonaire. Cette étude a également permis d'identifier le rôle de certains microARNs dans la déstabilisation des transcrits CFTR. Finalement, nous proposons un rôle combiné de ces différents acteurs dans la régulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle du gène CFTR. L'identification des éléments répresseurs devrait fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour la mucoviscidose.

CFTR gene, involved in cystic fibrosis, displays a tightly regulated spatio-temporal pattern of expression (mainly expressed in taget tissues of cystic fibrosis). In lung, CFTR transcripts are abundant during fetal development compared to the adult stage (75:1), where only two copies per cell are detected. The aim of this work was to determine the molecular mechanisms involved in this regulation. We have identified several cis-regulatory motifs in the 5'UTR and the 3'UTR parts. We have characterized transcription factors with tissue- and temporal-specific activity. Members of FOX family are crucial regulators in reproductive duct and lung formation. We have also identified microRNAs in destabilizing CFTR transcripts. Finally, we propose a coupling role of trans-acting regulators in the transcriptional and post-transcriptional regulation of the CFTR gene. Characterizing the repressors would help to identify novel therapeutic tools in cystic fibrosis.