Rôle de ZNF217, un nouvel oncogène dans le cancer du sein : rôle dans l’échappement tumoral et valeur pronostique

ZNF217, a new oncogene in breast cancer : role in tumor escape and prognostic value

• Auteur / Autrice : Aurélie Thollet
• Direction : Pascale Cohen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 08/12/2011
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Pierre Roux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Caroline Moyret-Lalle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Cuq, Catherine Nguyen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux médicaments

Cellules -- Prolifération

Facteurs de transcription

Cancer du sein

Mots clés libres

ZNF217

Cancer du sein

Pronostic

Chimiorésistance

Invasion

Migration

Transition épithéliomésenchymateuse

ZNF217

Breast cancer

Prognosis

Chemotherapy

Invasion

Migration

Epithelialmesenchymal transition

Résumé

ZNF217, un nouveau membre de la famille krüppel-like, est un facteur de transcription qui interagit avec des co-répresseurs et des protéines modifiant les histones suggérant que ZNF217 ferait partie d’un complexe répresseur de la transcription. ZNF217 serait un oncogène mais ses fonctions sont encore mal connues à l’heure actuelle. Les objectifs de ce travail ont été d’étudier le rôle de ZNF217 dans l’échappement tumoral et sa valeur pronostique dans le cancer du sein. Ainsi, nous avons montré que de forts niveaux d’expression de ZNF217 sont associés à : (i) une augmentation de la prolifération cellulaire in vitro et de la croissance tumorale in vivo, (ii) la stimulation de l’invasion et de la migration cellulaire, (iii) l’induction de l’EMT via la voie du TGF-β. De plus, les cellules surexprimant ZNF217 sont résistantes au paclitaxel et cette résistance est associée à la dérégulation de l’expression des membres de la famille Bcl-2 et d’Aurora-A. Enfin, nous avons montré pour la première fois que des forts niveaux d’expression d’ARNm de ZNF217 représentent un nouveau marqueur de mauvais pronostic dans le cancer du sein et sont associés au développement de métastases. ZNF217 semble donc jouer un rôle important dans la cancérogénèse mammaire et des stratégies thérapeutiques ciblant directement ZNF217 ou ciblant ses médiateurs (Aurora-A ou TGF-β) pourraient être utilisées en clinique dans le traitement des tumeurs mammaires surexprimant ZNF217

ZNF217, a new member of the Krüppel-like family, is a transcription factor which interacts with co-repressors and histone-modifying proteins suggesting that ZNF217 may be part of a transcriptional repressor complex. ZNF217 may be an oncogene but little is known about the functions that ZNF217 could play. The aim of this work is to study the role of ZNF217 in tumor escape and its prognostic value in breast cancer. We showed that ZNF217 is associated with (i) increased proliferation in vitro and tumoral growth in vivo, (ii) stimulation of cell invasion and migration (iii) induction of EMT via the TGF-β pathway. Moreover, ZNF217-overexpressed cells are resistant to paclitaxel and ZNF217-induced resistance is associated with deregulated expression of the Bcl-2 family members and Aurora-A. Finally, we showed for the first time that high ZNF217 mRNA level is a novel marker of poor prognosis in breast cancer and is associated with the developpement of metastasis. Thus, ZNF217 seems to be important in mammary cancerogenesis. Clinical strategies targeting either ZNF217 directly or targeting ZNF217 mediators (eg Aurora-A or TGF-β) could be used for the treatment of breast cancer with ZNF217 overexpression