Implication des toll-like receptors dans la biologie du myélome multipleÉtude de la clonogénicité spontanée des cellules des myélome multiple

Toll-like receptors involvment in multiple myeloma. Clonogenic ability of myeloma cells

• Auteur / Autrice : David Chiron
• Direction : Catherine Pellat-Deceunynck, Gaëtan Jego
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Test clonogénique

Récepteurs de type Toll

Myélome multiple

Résumé

Le Myélome Multiple (MM) est une tumeur plasmocytaire maligne. Les défauts immunitaires associés à cette pathologie rendent les patients particulièrement vulnérables aux infections. Ces pathogènes sont détectés par les cellules du système immunitaire via les Toll-Like Receptors (TLRs). Cependant, de nombreuses tumeurs solides ou, hématologiques telles que le MM, expriment aussi une large gamme de TLRs et répondent de façon hétérogène à leur activation. Dans ce projet nous avons étudié l'implication potentielle de ces récepteurs dans la biologie du MM. Nous avons montré que, malgré un rôle antitumoral particulier du TLR3, les TLRs ont principalement un rôle protumoral dans le MM. Dans un second projet, nous avons étudié la capacité d'autorenouvellement des cellules de MM en milieu semi-solide sans sérum ni cytokine exogène. Nous avons observé que cette capacité est associée à la présence de mutations oncogéniques de Ras ainsi qu'à la surexpression de JAG2, un ligand de la voie Notch. Nous démontrons que l'extinction de ce ligand réduit considérablement les propriétés clonogéniques et tumorogéniques des cellules myélomateuses. Enfin, nous montrons le rôle essentiel de boucles autocrines, impliquant les récepteurs IGF-1R et C-KIT, dans la clonogénicité. Malgré des avancés thérapeutiques majeures, les rechutes restent constantes dans le MM. L'étude des processus impliqués dans son oncogenèse reste donc une nécessité. Ces deux projets ont permis de révéler plusieurs mécanismes fondamentaux pouvant être impliqués dans l'émergence, la résistance aux traitements ou encore la progression du MM

Multiple Myeloma (MM) is a plasma cell malignancy. The immune defects associated with this disease makes patients vulnerable to infections. These pathogens are detected by immune cells via Toll-Like Receptors (TLRs). However, many solid tumors and hematological malignancies, such as MM, also express a wide range of TLRs and respond heterogeneously to their activation. In this project we have studied the potential involvement of these receptors in MM biology. We have shown that, despite a specific antitumoral property of TLR3, TLRs are mainly protumoral in MM. In a second project, we have studied the self-renewal ability of MM cells in semi-solid medium without serum or exogenous cytokine. We observed that this capacity is associated with the presence of oncogenic Ras mutations and with overexpression ofJAG2, a ligand of the Notch pathway. We show that the extinction of this ligand significantly reduces the clonogenic and tumorigenic properties of myeloma cells. Finally, we highlight in this mechanism the essential role of autocrine loops involving IGF-1R and C-KIT. Despite major therapeutic advances, relapses are constants in MM. The study of the processes involved in its oncogenesis is still required. These two projects have revealed several fundamental mechanisms that might be involved in MM emergence, resistance, or progression.