Synthèse et étude de nouveaux chélateurs sélectifs du cuivre (I) pour les maladies de type Wilson

Synthesis and study of new selective copper (I) chelators for wilson type diseases

• Auteur / Autrice : Anaïs Pujol
• Direction : Pascale Delangle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble199.-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Foie

Chélates

Dégénérescence hépatolenticulaire

Cuivre

Résumé

Le cuivre est un élément essentiel à tout être vivant. Il intervient en tant que cofacteur dans de nombreux processus biologiques. Cependant, en excès, il est toxique pour l'organisme et peut impliquer des réactions de type Fenton. Sa concentration dans les cellules est donc régulée par des protéines qui permettent son transport et son élimination. La maladie de Wilson est due à une anomalie au niveau d'une de ces protéines (rATP7B). C'est une maladie génétique, dont les deux parents sont porteurs sains. Elle entraîne une accumulation du cuivre dans le foie, le cerveau et les yeux. Cette maladie orpheline (1/30000 à 1/100000) présente des symptômes nombreux et souvent peu spécifiques à la maladie de Wilson. Les traitements actuels visent à diminuer l'absorption intestinale ou à augmenter l'excrétion urinaire du cuivre et doivent être suivis à vie. Ils ne visent absolument pas le foie qui est le premier organe touché et sont peu sélectifs du cuivre. Actuellement. Il n'existe pas de traitement capable d'éliminer le cuivre directement au niveau du foie qui est le premier organe touché. Une molécule capable d'éliminer le cuivre en excès contenu dans les cellules du foie (hépatocytes) serait donc très utile pour soulager les malades. Pour cela, nous avons conçu des vecteurs comportant une partie ciblante pour pouvoir cibler le foie et une partie chélatante pour complexer le cuivre(l). Cette partie chélatante présente une forte affinité pour le cuivre(l) et une forte sélectivité Cu +/Zn2+. Ainsi, deux modèles de parties chélatantes basés sur deux et trois cystéines ont été synthétisés et des études de complexation du cuivre(l) mais aussi d'autres métaux divalents de configuration dlo ont été réalisés. Enfin, la vectorisation de ces modèles a été réalisée et des tests cellulaires ont été faits afin d'évaluer la complexation des ces vecteurs pour le cuivre(l) intracellulaire.

Copper is an essential trace element which forms an integral component of many enzymes, but while trace amounts of copper are needed to sustain life, excess copper is extremely toxic (Fenton type reaction). Copper concentration is extremely regulated by proteins which carrier it and excrete il. Wilson disease is a genetic autosomal recessive disorder of copper transport, characterized by defective biliary copper excretion and resulting in copper accumulation, primarily in the liver but also in brain and cornea. Wilson disease occurs worldwide with an average prevalence of ~30 affected individuals per million population and symptoms at any age are frequently no specifie. Treatments for Wilson disease have concentrated on the use of chelators to reduce copper intestinal absorption and to promote its excretion by urine. They do not target liver, the tirst organ affected, and they are few copper selective. Nowadays, no treatments take over excess copper ofliver so a molecule which could capture copper of the liver will be fine to alleviate patients. Thus, we design new vectors which consist of two units: one targetting liver and th~ second chelating copper(l). The chelating unit exhibits a strong affinity for copper(l) and a good selectivity Cu+/Zn2+. Two chelators models on two or three cysteines-based were realized as well as the physicochemical characterization of their metaI complexes with copper and other divalents cations dlO. Then, the vectorization ofthese models was done as weIl as cellular tests 10 evaluate the availability of vectors to complex intracellular copper concentration.