Synthesis and studies of new glycosiderophores based on carbohydrate scaffolds

Synthèse et étude de nouveaux glycosidérophores centrés sur le galactose

• Auteur / Autrice : Christelle Neff
• Direction : Clotilde Policar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hydroxyquinoléines

Chélates

Sidérophores

Mots clés libres

Glycosidérophores

Glycoligands

Hydroxamate

Résumé

Dans ce travail nous avons envisagé de synthétiser des glycosidérophores artificiels en fixant des bases de Lewis de type hydroxamate et N-méthylhydroxamate sur une architecture de type galactose. En effet, les dérivés hydroxamate sont de très bons chélateurs du fer. Par ailleurs, l'architecture galactose permet d'élaborer, sur les positions 3, 4 et 6, trois bras chélatants cofaciaux. Les glycoligands dérivés offrent ainsi une configuration idéale pour la complexation d'un métal. Par ailleurs, afin de faire varier la pince chélatante nous avons mis au point la synthèse d'une plateforme tri-aminée sur laquelle il est possible de fixer trois fonctions hydroxyquinoléine. En effet, les hydroxyquinoléines présentent de très bonnes constantes d'association pour le fer III et n'ont jamais été fixées sur de telles architectures. Un autre avantage des sucres est leur possible fonctionnalisation dans le but de pouvoir moduler les propriétés du glycoligand. Nous avons ainsi développé une voie de synthèse permettant l'obtention d'une plateforme de type glycoligand fonctionnalisée par le motif azoture. A partir de cette plateforme il est possible de fixer différents groupements par une réaction de « chimie click ». Des essais préliminaires avec une longue chaîne alkyle ont montré une réelle simplicité et rapidité dans la méthode. Dans un futur proche il sera alors possible de valoriser cette plateforme chélatante fonctionnalisable par exemple pour vectoriser le glycoligand par un sucre ou encore de le suivre dans les cellules par la fixation d'une sonde. Des études physico-chimiques des glycoligands et de leurs analogues sur une structure linéaire ont montré que la structure cyclique du sucre n'empêchait et ne gênait en aucun cas la chélation du métal. Les études biologiques ont montré l'importance de la méthylation de l'azote de l'acide hydroxamique quant à la stabilité de la fonction chélatante en milieu biologique et ont mis en évidence l'importance de la structure sucre pour la reconnaissance cellulaire.

Ln this work we have synthesized attificial siderophores based on carbohydrate scaffolds by fixing hydroxamate and N-methylhydroxamate functions on galactose. Actually, hydroxamates chelate iron with strong association constant. We have chosen galactose as scaffold because it has 3 arms on the same side on the position 3,4 and 6 which enable to form the chelating cavity. Ln order to have modulable glycoligands we have developed the synthesis of an amine scaffold in order to attach 3 hydroxyquinolin functions. Hydroxyquinolin have good affinity for iron and have never been fixed on sugars. One other advantage of using sugars is that they can be functionnalised in order to change some properties and improve their efficiency. On that way we have synthesized a glycoligand with azide on the position 1. From that compound by a click reaction it's possible to attach different kind of paterns. The first try we have done was ta click a lipophilic chain. This reaction worked quickly and is very simple. Ln the future it will be possible to functionnalise the glycoligand with an other sugar in order to vectorise it or to fix a probe in order to folIow the ligands in cells. Some studies have shawn that the cyclic structure of the glycoligands doesn't avoid or disturb the metal chelation. Biological studies have proved the importance of the N-methylhydroxamate compared with the hydroxamate for the stability of the chelating group in a biological medium and underline the importance of the sugar for the cells recognition.