Etude chimique de l'hepcidine : métallation de modèles bio-inspirés et synthèse d'analogues peptidiques

par Nicolas Desbenoit

Thèse de doctorat en Chimie. Spécialité : Médicaments "de la molécule à la clinique"

Sous la direction de Alain Tomas et de Isabelle Artaud.

Soutenue en 2009

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .


  • Résumé

    L’hepcidine est un peptide de 25 acides aminés comportant 8 résidus cystéines agencées en quatre ponts disulfure, impliqué dans l’home������ostasie du fer. L’hepcidine pourrait lier le fer et nous proposons comme site de métallation une cavité N2S2, CysS-SCys-X-CysS-SCys, la démétallation par oxydation devant reconstituer les ponts disulfure. Cette hypothèse a été validée sur des ligands doubles disulfures pseudopeptidiques. Leur métallation dans des conditions réductrices conduit à des complexes de FeIII et CuIII. La structure RX des espèces CuIII a été résolue. L’oxydation de ces complexes avec de l’iode redonne les espèces disulfure avec éjection du métal. Des analogues peptidiques de l’hepcidine ont ensuite été produits par synthèse peptidique en phase solide, sur robot ou manuellement. Des analogues 1, 2 et 3 ponts ont été obtenus par oxydation aléatoire ou régiosélective. Leur activité vis-à-vis de la dégradation de la ferroportine a permis de montrer que les espèces 1 et 2 ponts étaient actives

  • Titre traduit

    Synthesis of hepcidin peptide analogs and iron and copper metalation of small molecules analogs


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Hepcidin, a 25 aa cysteine rich peptide acts as a regulator of body iron metabolism. It contains 8 cysteines involved in 4 disulfide bridges. Hepcidin is supposed to bind iron, and we propose as metal binding site a N2S2 cavity, CysS-SCys-X-CysS-SCys. Oxidative demetallation should restore the disulfide bridges. This hypothesis has been assayed using pseudopeptidic bis-disulfides ligands. They were metalated under reductive conditions to give FeIII and CuIII complexes, the later have been characterized by X-ray crystallography. All complexes revert back with iodine to the disulfide species along with metal release. Peptide analogs of hepcidin were hand-made or synthesized on a synthesizer by solid phase peptide synthesis. Analogs with 1, 2 and 3 bridges were obtained by random or regioselective oxidation. The 1 and 2 bridges peptides were active and induce as hepcidin the degradation of ferroportin

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Informations

  • Détails : 1 vol. (227 p.)
  • Annexes : Bibliogr. en fins de chapitres

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10884
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