Rôle des récepteurs Toll-like et de CD14 dans la réponse à Listeria monocytogenes et à la flagelline extraite de Salmonella typhimurium

Implication of the Toll-Like Receptor and CD14 in response to Listeria monocytogenes and flagellin from Salmonella typhimurium

• Auteur / Autrice : Laure Janot
• Direction : François Erard, Bernhard Ryffel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire. Immunologie
• Date : Soutenance le 18/02/2009
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Immunologie et embryologie Moléculaire
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie et embryologie moléculaires
• Jury : Président / Présidente : Dominique Buzoni-Gatel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Erard, Bernhard Ryffel, Dominique Buzoni-Gatel, Irène Garcia-Gabay, Jean-Claude Sirard, Pascale Cossart
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Buzoni-Gatel, Irène Garcia-Gabay

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pneumonie

TNF (cytokines)

Listeria monocytogenes

Antigène CD14

Mots clés libres

Tlr2

Tlr5

Flagelline

Résumé

L’organisme est exposé à divers agents infectieux et doit mettre en place une réponse immunitaire adéquate pour se protéger. Mes travaux de thèse m’ont permis d’étudier la réponse innée à l’infection par Listeria monocytogenes (L.m) et l’inflammation pulmonaire induite par la flagelline extraite de Salmonella typhimurium. Mes résultats ont mis en évidence l’association du co-récepteur CD14 avec TLR2 (Toll-like Receptor 2) dans la détection de L.m injectée par voie veineuse. En revanche, CD14 ne semble pas être associé au TLR5 dans la reconnaissance de la flagelline. Par ailleurs, l’activation des TLR par leurs ligands permet la synthèse de cytokines intervenant dans l’inflammation. J’ai ainsi pu étudier plus précisément le TNF (Tumor Necrosis Factor). Cette protéine pro-inflammatoire est un des médiateurs principaux de l’immunité et existe sous une forme membranaire qui a été peu étudiée (Mem-TNF) et sous une forme soluble bien connue (sTNF). Mes études ont montré que ce Mem-TNF active la production de cytokines et de médiateurs chimiques de l’inflammation conférant une protection partielle contre Listéria. L’étude de cette cytokine membranaire nous a permis de tester une nouvelle génération de traitements moins agressifs que les anti-TNF contre l’arthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn.

Toll-like receptors (TLRs) recognize a wide range of microbial pathogens and their products modulate the innate immune response that may lead to inflammation. In order to better understand the host-pathogen relationship, we have studied the implication of the co-receptor CD14 in the innate immune response to Listeria monocytogenes and to the bacterial flagellin from Salmonella typhimurium. Our results clearly show that TLR2 requires CD14 to control Listeria infection whereas TLR5 does not. Moreover, TLR activation leads to pro-inflammatory cytokines production such as Tumor Necrosis Factor (TNF). This pleiotropic protein is required for normal development and function of the immune system. TNF can be secreted (sTNF) or associated to the membrane (Mem-TNF). Our results suggest that Mem-TNF can activate the synthesis of cytokines and chemicals mediators of inflammation and partially protect mice from a moderate infection. These experiments open new avenues for the treatment of inflammatory disease like rheumatoid arthritis or Crohn disease.