In vivo consequences of Lyl deficiency on endothelial function in physiological et pathological conditions

Conséquences in vivo de l'absence de Lyl sur la fonction endothéliale en conditions physiologique et pathologique

• Auteur / Autrice : Nelly Pirot
• Direction : Valérie Pinet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Degré de perméabilité vasculaire

Lymphangiogenèse

Tumeurs

Néovascularisation

Mots clés libres

Angiogénèse

Lymphangiogénèse

Tumeur

Lyl

In vivo

Perméabilité vasculaire

Résumé

Le facteur de transcription bHLH LYL, apparenté à TAL-1, est exprimé dans les systèmes hématopoïétique et cardiovasculaire embryonnaires. La souris déficiente en Lyl (Lyl-/-) est viable mais présente un nombre réduit de lymphocytes B et une altération de l'autorenouvellement à long terme des cellules souches hématopoïétiques. Jusqu'à présent, rien n'était connu sur le rôle de LYL dans les cellules endothéliales. Les résultats présentés dans cette thèse montrent que Lyl est exprimé aussi bien dans l'endothélium angiogénique que quiescent. Son absence amplifie l'angiogenèse observée dans des tumeurs syngéniques ou dans des plugs de matrigel. Les vaisseaux tumoraux sanguins sont plus larges, plus perméants et plus immatures. Ce phénotype des néovaisseaux est associé à un maintien de l'expression de Tal-1 et une augmentation de l'expression d'Ang-2 et de la VE-cadhérine. In vitro, l'invalidation de LYL dans des HUVEC conduit à une diminution de l'expression de gènes impliqués dans la régulation des jonctions adhérentes et dans la liaison à la matrice extracellulaire. Ces données démontrent que Lyl joue un rôle dans l'initiation et le maintien de la stabilisation des vaisseaux sanguins. De plus, l'étude de la vasculature pulmonaire a montré la présence d'infiltrats inflammatoires dans les poumons des souris Lyl-/-, associés à une perméabilité accrue de l'endothélium. Lyl participerait donc également à la régulation de l'intégrité de la barrière vasculaire pulmonaire. Ce travail démontre pour la première fois l'importance de Lyl dans la cellule endothéliale et ouvre de nouvelles voies d'exploration sur la régulation de l'angiogenèse et le contrôle de la perméabilité vasculaire

The transcriptional factor LYL, belonging to the bHLH family, is expressed in developing hematopoietic and vascular systems. Lyl-deficient mice are viable and display a reduced number of mature B cells and a diminution in the frequency of immature progenitors. Up to now, nothing was known concerning the role of LYL in endothelial cell. The results presented in this thesis demonstrated that Lyl is expressed both in angiogenic and quiescent endothelium. In vivo, deletion of Lyl increases angiogenesis processes observed in syngenic tumors and in matrigel plugs subcutaneously implanted in mice. Tumor blood vessels from Lyl-deficient mice are larger, leakier and more immature. This phenotype of newly formed vessels is associated with a sustained expression of Tal-1 and an increased expression of Ang-2 and VE-cadherin. In vitro, LYL invalidation by siRNA in HUVEC induces the reduction of the expression of genes regulating the formation of adherens junctions and the binding to extracellular matrix. All together, these results demonstrate that Lyl is involved in the initiation and the maintenance of blood vessels stabilization and maturation. Furthermore, the study of the vascularized organs in adult mice showed the presence, in the lungs of Lyl-deficient mice, of cellular infiltrates composed of inflammatory cells and associated with an increased permeability of the endothelium. Therefore, Lyl might also be involved in the maintenance of endothelial barrier in the lung. This work establishes for the first time the importance of Lyl in the endothelial cell physiology and opens news ways to study the regulation of angiogenesis and the control of vascular permeability