Evaluation de l’activité pro-leucémogène de la protéine TaxHTLV-1 dans les thymocytes immatures humains

Evaluation of the pro-leukemogenic activity of the HTLV-1 Tax protein in human immature thymocytes

• Auteur / Autrice : Mélanie Wencker
• Direction : Madeleine Duc Dodon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virologie

Leucémie à cellules T de l'adulte

HTLV-1 (virus)

Résumé

Le rétrovirus HTLV-1 est l’agent étiologique de la Leucémie T de l’Adulte (ATL). La protéine virale Tax participe au processus leucémogène en favorisant la survie et la prolifération des cellules infectées. Cependant, la cellule initiale au sein de laquelle ce processus se met en place reste inconnue. Ces travaux portent sur les effets de Tax dans une population de cellules cibles potentielles, les thymocytes immatures humains au niveau de la sélection β. Ce point de contrôle se caractérise par l’expression d’un pré-TCR, qui envoie des signaux de survie et de prolifération aux cellules exprimant une chaîne β fonctionnelle. Cette chaîne β est associée à la chaîne invariante pTα et aux molécules du CD3. Nous avons montré que la protéine virale Tax inhibe l’activité des protéines E2A sur le promoteur du gène pTα. De plus, Tax inhibe la transcription du gène pTα dans des thymocytes immatures humains fraîchement isolés. Ces résultats suggèrent que les thymocytes ne pourront pas exprimer le pré-TCR requis pour leur survie. Cependant, nous avons également démontré que Tax était capable d’activer la transcription des gènes codant pour les sous-unités p50 et p65 du facteur NF-B ainsi que pour les protéines anti-apoptotiques Bfl-1 et BclXL dans les thymocytes immatures. Tax pourrait ainsi pallier l’absence du pré-TCR. Par ailleurs, Tax active l’expression de l’oncogène Tal-1 dans les thymocytes immatures. La perturbation du développement T étant associée au développement de leucémies, l’interférence de Tax avec la sélection β pourrait correspondre au premier évènement du processus leucémogène associé à une infection par HTLV-1

The HTLV-1 retrovirus is the etiologic agent of Adult T cell Leukaemia (ATL). The viral protein Tax is involved in the leukemic process, favoring the survival and the proliferation of infected T-cells. However, the initial cell that could sustain the leukemic process remains unknown. Herein, we studied the effect of Tax in potential target cells, namely human immature thymocytes undergoing -selection. This checkpoint is characterized by the surface expression of the pre-TCR that allows proliferation and survival of thymocytes expressing a functional beta chain. The pre-TCR is composed of the newly rearranged -chain in association with the pT invariant chain and CD3 molecules. We showed that the viral protein inhibits the transcriptional activity of E2A proteins on the promoter of the pT gene. Furthermore, Tax down-regulates the expression of pT transcripts in freshly isolated human immature thymocytes. These results suggest that Tax prevents the expression of the pre-TCR required for the survival of thymocytes. However, we have also demonstrated in immature thymocytes that Tax triggers the expression of genes coding for the p50 and p65 NF-B subunits, as well as for Bfl-1 and Bcl-Xl anti-apoptotic proteins. Thus, Tax could palliate the absence of pre-TCR signalling. Besides, Tax induces the expression of Tal-1 oncogene in immature thymocytes. Considering that leukemias are induced by disturbances in haematopoietic cells development, the expression of Tax in human immature thymocytes could be a pre-requisite to the emergence of ATL cells