Synthèse d’analogues d’oligonucléotides à visées thérapeutiques

par Romain Lucas

Thèse de doctorat en Chimie appliquée. Chimie des substances naturelles

Sous la direction de Rachida Zerrouki.

Soutenue en 2009

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques (autre partenaire) .

Le jury était composé de Hélène Gérard, Clotilde Policar, Pierre Krausz.

Les rapporteurs étaient Luigi A. Agrofoglio, Juan Xie.


  • Résumé

    Au travers de ce manuscrit, nous présentons la synthèse d’une nouvelle famille d’analogues d’oligonucléotides pyrimidiques. Dans un premier temps, l’alkylation régiosélective de nucléosides pyrimidiques, en présence d’hydrure de sodium, est décrite. Les effets combinés de la faible constante diélectrique et d’une possible chélation du sodium sont étudiés afin de comprendre, notamment à l’aide de calculs utilisant la DFT, les surprenants résultats d’alkylations. Dans un second temps, nous avons synthétisé de nouveaux analogues d’oligonucléotides générés par " click chemistry " (Cg-DNA), en partant d’un nucléoside clef. La méthode a été ensuite transférée à la synthèse sur support solide. Les structures de tous les produits ont été déterminées par différentes méthodes spectroscopiques. Enfin un biosenseur à ondes acoustiques de surface (SAW) a été utilisé et montre la complémentarité d’un tétramère de Cg-DNA synthétisé avec un oligonucléotide naturel.

  • Titre traduit

    Synthesis of oligonucleotide analogues as therapeutic agents


  • Résumé

    The synthesis of a new family of oligonucleotide analogues from pyrimidine bases is described. First, the solvent-dependent regioselective alkylation of pyrimidine nucleosides, using sodiumhydride, is presented. Thanks notably to DFT calculations, the joined effects of low dielectric constant and possible sodium chelation by pyrimidine nucleosides are discussed in order to understand these unexpected results. Secondly, we were interested in the combined effects of click chemistry and microwave activation on the synthesis of oligonucleosides (Cg-DNA). Furthermore, the transfer to solid-phase synthesis gave interesting preliminary results. Structures of all products were determined by spectroscopic techniques. Finally, a surface acoustic wave sensor (SAW) has been used to probe DNA hybridization, gave very interesting results and opened new perspectives in nucleic acid research.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (186 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.167-172

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