Clinical, chromosomal and molecular study of the oral-facial-digital syndromes

Etude phénotypique, cytogénétique et moléculaire des syndromes orofaciodigitaux

• Auteur / Autrice : Christel Thauvin-Robinet
• Direction : Laurence Olivier-Faivre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Orteils

Doigts

Malformations dentaires

Bouche

Syndromes oro-facio-digitaux

Résumé

Le syndrome oro-facio-digital de type I (OFD I) ou syndrome de Papillon-Léage-Psaume appartient au groupe très hétérogène des syndromes oro-facio-digitaux (OFD). Le syndrome OFD I se différentie des autres types par son mode d’hérédité dominant lié à l’X, avec létalité chez le garçon et la fréquence des manifestations rénales et cérébrales. Les patients atteints, quasi exclusivement des filles, présentent des signes cliniques hétérogènes, avec des anomalies orales, faciales et digitales. Des malformations viscérales (polykystose rénale) et cérébrales (agénésie du corps calleux) et un retard mental peuvent également être associés. Le gène OFD1 responsable de cette affection est localisé en Xp22. 2-p22. 3. La protéine joue un rôle dans la formation du cil primitif de la cellule, à l’origine de la classification du syndrome OFD I parmi les ciliopathies. Les différents modes de transmission impliqués dans les syndromes OFD suggèrent que le gène OFD1 n’est pas le seul impliqué puisque les gènes responsables des autres types de syndrome OFD ne sont actuellement pas connus. A partir d’une cohorte internationale de patientes atteintes d’un syndrome OFD I, le but de cette thèse est d’améliorer les connaissances cliniques, cytogénétiques et moléculaires du syndrome OFD I. Plusieurs aspects sont étudiés et présentés : 1) une description détaillée du phénotype et notamment de l’atteinte rénale à partir d’une grande cohorte, 2) une étude moléculaire du gène OFD1 de cette cohorte par séquençage direct sur ADN génomique à la recherche de mutations ponctuelles pour contribuer à la description de l’hétérogénéité allélique de la pathologie et élaborer des corrélations phénotype-génotype 3) une recherche de grands réarrangements génomiques du gène OFD1 afin d’expliquer le taux de dépistage insuffisant des mutations ponctuelles et d’améliorer des corrélations phénotype-génotype 4) la recherche de microremaniements chromosomiques par puce à ADN (CGH-array) afin de contribuer à expliquer l’hétérogénéité génétique et tenter d’identifier d’autres régions pouvant comprendre des gènes candidats à l’origine des autres formes de syndrome oro-facio-digital. Certaines études actuellement en cours et futurs projets visant à élargir le spectre clinique lié au gène OFD1 et à identifier d’autres gènes impliqués dans les syndromes OFD seront également détaillées.

The oral-facial-digital type I syndrome (OFD I) or Papillon-Léage-Psaume syndrome belongs to the heterogeneous group of the oral-facial-digital syndromes. The OFD type I syndrome is characterised by the dominant X-linked mode of inheritance, the lethality in males and the elevated frequency of renal and cerebral abnormalities. Affected cases, mainly females, present with heretogeneous clinical features including oral, facial and digital abnormalities. Visceral (polycystic kidney disease) and cerebral (corpus callosum agenesis) malformations and mental retardation can be also associated. The gène OFD1 responsible of this affection is located at Xp22. 2-p22. 3. The protein play a role in primary cilia formation in the cells, leading to the classification of the OFD I syndrome in the group of the “ciliopathies”. The different modes of inheritance described in the OFD syndromes in the literature suggest that OFD1 is not the only one implicated because the other genes responsible of the other forms of oral-facial-digital syndromes, often following an autosomal recessive mode of inheritance, have not been yet identified. From an international large cohort of patients affected by OFD I syndrome, the aim of this work is to better describe the clinical, chromosomal and molecular data of the OFD I syndrome. Several studies will be presented: 1) a detailed clinical description of the phenotype, including particularly the renal disease from a large cohort, 2) a molecular study of the OFD1 gene by sequencing analysis on genomic DNA in this cohort, to contribute to the description of the allelic heterogeneity of the pathology and to perform phenotype-gentotype correlations, 3) a search for large genomic rearrangements of the OFD1 gene to explain the insufficient mutation detection rate by direct sequencing and to better approach the phenotype-genotype correlation, 4) a search for chromosomal imbalance by array-CGH to contribute to explain genetic heterogeneity and to try to identify new loci including potentially candidate genes for the other forms of oral-facial-digital syndromes. Some studies in process to enlarge the clinical spectrum of the OFD1 gene and to identify new genes implicated in the other oral-facial-digital syndromes will also be presented.