Identification de nouvelles cibles du Tamoxifène impliquées dans son activité pharmacologique

Identification of new targets for tamoxifen that are involved in its pharmacologic activity

• Auteur / Autrice : Bruno Payre
• Direction : Marc Poirot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Cancer du sein

Tamoxifène

Mots clés libres

Tamoxifène

Différenciation

Mort cellulaire

Autophagie

Apoptose

Aebs

Acat

Sein

Cancer

Athérosclérose

Résumé

Le tamoxifène (Tam) est le principal médicament utilisé dans le monde en hormonothérapie des cancers du sein qui expriment les récepteurs des oestrogènes. Dans une première partie de ma thèse j'ai participé à l'identification d'une nouvelle cible du Tam qui est l'acétyl-CoA cholestérol acyl transférase (ACAT). Nous avons montré in vitro, sur des microsomes de foie de rat, que le Tam est un inhibiteur de l'ACAT à des concentrations thérapeutiques et qu'il inhibe la transformation des macrophages en cellules spumeuses. Ce mécanisme peut donc expliquer les effets athéroprotecteurs du Tam. Le Tam se fixe avec haute affinité sur le site de liaison microsomal des antioestrogènes (AEBS). Nous avons dans une seconde partie étudié l'implication des AEBS dans le contrôle de la prolifération de cellules tumorales mammaires. Nous avons montré que les ligands d'AEBS dont le Tam et un ligand sélectif le PBPE induisent un blocage du cycle cellulaire et des caractéristiques de différenciation sur les cellules tumorales mammaires humaines. De plus, nous avons établi que cet effet est conditionné par la production de produits d'oxydation. En effet, l'addition d'antioxydants tels que la vitamine E inhibe les caractéristiques de différenciation observées avec les drogues. Enfin, nous avons mis en évidence que l'utilisation de concentrations plus élevées et de temps d'incubation plus longs de ligands d'AEBS induisent une mort cellulaire active. Lors de ces travaux nous avons donc pu mettre en évidence deux cibles importantes du tamoxifène qui participent à son activité thérapeutique. Le site AEBS constitue une cible pour le développement d'agents anticancéreux et chémopréventifs.

Tamoxifen is the principal drug used for the hormonoterapy of estrogen receptor positive breast cancer. In the first part of my thesis, I described the identification of acetyl-CoA cholesterol acyl transferase (ACAT) as a new target for Tam. We showed that Tam is a potent inhibitor of ACAT at therapeutic concentrations. We then showed than Tam inhibits the formation of foam cell in mouse macrophage through the inhibition of ACAT. This mechanism may explain the atheroprotective effects of Tam. Tam binds with high affinity to the microsomal anti-estrogen binding site (AEBS). In the second part we have studied the implication of AEBS to the growth control of breast cancer cells by its cognate ligands. We have demonstrated than AEBS ligands, such as Tam and the selectve AEBS ligand PBPE, induced a blockage of the cell cycle in human mammary cancer cells and induce differentiation characteristics. Moreover, we established than this effect was dependent upon the production of oxidation products and inhibited in the presence of antioxidant such as vitamin E. Finally, we showed that longer time of exposure of cells to AEBS ligands induced an active cell death. This work leads to the identification two new targets for Tam that may be involved in its therapeutic activity. Moreover, our study shows than the AEBS represent a potential target for the development of anticancer and chemopreventive agents.