Tétrahydrofuranes et chromanes à partir de sulfoxides : Application à la synthèse totale du (+)-(2R,3S,4S,5S)-goniothalesdiol et du (+)-(S,R,R,R)-nébivolol

• Auteur / Autrice : Carmen Hernandez Torres
• Direction : Françoise Colobert, Carmen Carreno Garcia
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008) en cotutelle avec Madrid - Espagne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nébivolol

Substitution (chimie)

Composés hétérocycliques

Cyclisation (chimie)

Sulfoxydes

Résumé

Comme application à la méthodologie de formation d’hétérocycles oxygénés à partir de ketones--hydroxysulfoxydes, déjà étudié au laboratoire, nous avons réalisé la synthèse total d’un produit naturel, un c-glycosyde, le (+)-Goniothalesdiol. Nous avons réussi à obtenir le (+)-Goniotalesdiol de façon totalement stereoselective, à partir du (-)-diméthyle tartatre comercial, d’après un procès synthétique constituée de 9 étapes avec un rendement total du 5%, nettement supérieur aux synthèses précédents déjà décrites au bibliographie. Les étapes clés étaient les réactions de réduction de -keto sulfoxydes enantiopures ainsi que une cyclisation réductrice avec Et3SiH/ TMSOTf, le quelle ouvre une facile accès à composés hétérocycles oxygénés. Après la consécution de notre première objective, nous avons envisagé un deuxième et tout à fait nouveau projet, une étude méthodologique pour la formation de chromanes 2-substitués ou 2,2-substitués, squelette structurel très commun dans produits naturels ou avec intérêt pharmacologique. Dans ce cas, la formation stereoselective d’un centre tertiaire ou quaternaire en C-2 du benzopyrane est contrôlée avec hautes stereoselectivités pour le sulfoxyde comme seul inducteur de la chiralité. Cette méthodologie développé dans ce projet de thèse a été appliqué dans la synthèse total et stereoselective d’un produit avec utilité pharmacologique, le (S,R,R,R)-Nebivolol. Nous avons développé une synthèse convergent et diastereoselective, composé de dix étapes avec un rendement total de 11%. Par rapport aux synthèses stereoselective déjà décris dans la littérature, notre synthèse compte d’une route synthétique plus courte et avec majeur rendement total.

We extend the scope of the methodology already described in our group, based on the asymmetric approach to different sized cis-disubstituted cyclic ethers mediated by sulfoxides, to the efficient construction of a natural product, the (+)-goniothalesdiol, bearing a tetrasubstituted tetrahydrofuran structure and four stereogenic centers. The stereoselective total synthesis of natural (+)-goniothalesdiol that we are reporting proceeds in a 9-step reaction sequence from commercially available (-)-dimethyl D-tartrate and 5% overall yield. It exploits the diastereoselective reduction of a -ketosulfoxide and a cis-stereoselective Et3SiH/TMSOTf-promoted reductive cyclization/deoxygenation to generate, respectively, the stereogenic centers at C-5 and C-2 of the tetrahydrofuran ring. In the second part of this work, we describe a novel enantioselective access to the hydrobenzopyran moiety (chromans), a structural component of several natural products and pharmaceuticals, based on the direct transformation of enantiopure 4-(2-hydroxyphenyl)-1-(p-tolylsulfinyl)-2-butanone into sulfinyl 2 or 2,2-substituted chromans, with a defined stereochemistry at the C-2 tertiary or quaternary stereogenic center in which the homochiral sulfoxide would be solely responsible for the diastereoselectivity of the reaction. This new methodology was applied in a short and convergent enantioselective synthesis of the (S,R,R,R)-nebivolol, a known antihypertensive drug currently in clinical use. Thus, the (+)-nebivolol was prepared in 9 steps for the longest linear sequence, with 11. 5% overall yield starting from the known 6-fluorochroman-2-one. This is the shortest and the most efficient synthesis described in the literature.