Synthèse de nouveaux analogues de la fumagilline

Synthesis of new fumagillin analogs

• Auteur / Autrice : Jane Totobenazara
• Direction : Pascal Gosselin, Jacques Lebreton
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie fine
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Nantes
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs de l'angiogenèse

Mots clés libres

Fumagilline

Synthèse diastéréosélective

Epoxydes

Analogues

Résumé

La fumagilline, un sesquiterpène cyclohexanique hautement fonctionnalisé, est un antibiotique qui a été isolé du champignon Aspergillus Fumigatus Fresenius en 1951. Cette molécule est un inhibiteur de la méthionine aminopeptidase de type II (MetAp-2), enzyme intervenant dans le processus de l'angiogenèse qui est responsable de la croissance des tumeurs solides et de la formation de métastases. Deux parties de la molécule essentielles pour l'activité anti-angiogénique ont été mises en évidence. Tout d'abord, une fonction époxyde spiro directement liée au motif cyclohexanique permet l'établissement d'une liaison covalente avec l'histidine 231du site actif de l'enzyme. Le noyau cyclohexanique porte également, en position ᾳ de cet époxyde, une chaîne latérale à 6 carbones qui se place dans la poche spécifique hydrophobe de l'enzyme. Les autres substituants du cyclohexane ont un rôle modulateur. L'inconvénient majeur associé à la fumagilline réside dans sa forte toxicité, qui a incité les chercheurs à développer des analogues moins toxiques tout en conservant une puissante activité anti-angiogénique. Dans ce cadre, notre objectif a été la synthèse de nouveaux analogues de la fumagilline à partir d'intermédiaires-clé cyclohexanique portant une double liaison exocyclique précurseur de l'époxyde spiro et une fonction aldéhyde permettant d'introduire diverses chaînes latérales. Des analogues dits « de type I » ont ainsi été synthétisés à partir d'un synthon cyclohexanique fonctionnalisé issu de travaux antérieurs réalisés au laboratoire, accessible en dix étapes. D'autre part, des analogues simplifiés dits « de type II » ont été synthétisés à partir du γ-cyclolavandulal, synthon cyclohexanique accessible également en dix étapes. Les analogues synthétisés possèdent une chaîne latérale de type oxime. Par ailleurs, l'étude de l'introduction d'autres chaînes latérales, notamment par alkylidénaton de Wittig ou de Julia, a été amorcée. L'ensemble des composés obtenus fera l'objet de tests pour évaluer leur activité anti-angiogénique. Parallèlement à ce travail, une étude a été menée visant à synthétiser des analogues réversibles de la fumagilline dans lesquels une fonction alcool tertiaire remplace l'époxyde spiro, à partir de la 4-oxoisophorone. Cette étude a conduit à la formation diastéréocontrôlée d'intermédiaires-clé cyclohexaniques originaux, portant une fonction alcool tertiaire.