Recherche Avancée

Thèse soutenue

Activation alternative des macrophages par l'interleukine-13 et contrôle de l'infection par toxoplasma gondii : implication du récepteur nucléaire PPAR-g

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Auteur / Autrice : Hélène Authier
Direction : Bernard Pipy, Marie-Hélène Bessières
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie, oncogenèse et signalisation cellulaire
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

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Les macrophages jouent un rôle clé dans l'élimination de pathogènes opportunistes, comme Toxoplasma gondii. Leurs fonctions effectrices telles que la phagocytose, la production de radicaux libres oxygénés et de monoxyde d'azote (NO), directement impliquées dans le contrôle des infections, sont étroitement régulées par les cytokines produites par les lymphocytes T CD4+ de type 1 et de type 2. Généralement, il est admis que les cytokines Th1 en association avec des constituants spécifiques des pathogènes tels que les lipopolysaccharides (LPS) confèrent une activation dite classique aux macrophages alors que les cytokines Th2 sont considérées comme des inhibiteurs de cette activation inflammatoire. Cependant, récemment, il a été montré que les cytokines Th2 peuvent activer des fonctions effectrices des macrophages et participer à l'élimination de certains pathogènes. Cette activation est dite alternative en opposition avec l'activation classique. Dans ce contexte, notre objectif a été d'étudier le rôle régulateur de l'IL-13, une cytokine Th2, dans la régulation de la production de NO par les macrophages résidents péritonéaux de souris et le contrôle de l'infection par T. Gondii. Nos travaux ont montré que, lorsque les macrophages sont traités par les LPS puis par l'IL-13, l'IL-13 inhibe la production de NO. Inversement, lorsque les macrophages sont traités par l'IL-13 puis exposés aux LPS, l'IL-13 potentialise la production de NO par rapport à celle produite par les LPS. Cette augmentation de la production de NO s'accompagne d'une augmentation de l'expression de la NO synthase inductible (iNOS) au niveau des ARNm et de la protéine. Le pré-traitement par l'IL-13 puis l'activation par les LPS confère aux macrophages un phénotype atypique caractérisé par une iNOS induite, une production de TNF-a. Ce phénotype se situe entre le phénotype des macrophages de type 1, caractérisé par une iNOS induite et une élevée production de TNF-a et des macrophages de type 2, caractérisés par une expression de récepteur mannose, une diminution de la production de TNF-a et de la iNOS. Nous avions également montré que la voie de signalisation qui potentialise l'induction de la iNOS par l'IL-13 implique d'une part le récepteur scavenger CD36 et le récepteur aux LPS, le CD14 et d'autre part l'activation du récepteur nucléaire PPAR-g. Nous avons aussi établi que lorsque les macrophages sont traités par l'IL-13 avant les LPS, l'IL-13 potentialise l'inhibition de la prolifération de T. Gondii dans les macrophages. Nous avons également montré que cette augmentation du contrôle de la prolifération de T. Gondii par l'IL-13 n'est pas due à une diminution de la pénétration du parasite ou de sa conversion du stade tachyzoïtes (formes à multiplication rapide) au stade bradyzoïtes (formes à multiplication lente) mais à une élimination du parasite par l'augmentation de la production de NO induite par l'IL-13.