L' apoptose caspase-dépendante dans les interactions hôte / virus et en immunopathologie

Caspase-dependent cell death involved in host/virus interactions and immunopathology

• Auteur / Autrice : Laurence Verneuil
• Direction : Jean-Claude Ameisen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Animaux

Récepteurs aux chimiokines

Protéines virales

Maladie du greffon contre l'hôte

Infections à cytomégalovirus

Caspases

Apoptose

Résumé

L'apoptose est un processus physiologique actif de mort cellulaire impliquant un programme génétiquement contrôlé d'autodestruction de la cellule. Deux voies effectrices de l'apoptose sont décrites, la voie des récepteurs membranaires de mort cellulaire se liant à un ligand et la voie mitochondriale impliquant le relarguage de molécules effectrices pro-apoptotiques. Ces deux voies activent en aval les caspases effectrices de l'apoptose. Un dysfonctionnement des mécanismes régulateurs de l'apoptose peut engendrer des pathologies. Nos travaux ont exploré un rôle possible de l'induction de l'apoptose et les mécanismes moléculaires impliqués, dans l'infection par le cytomégalovirus (CMV) et la GVHD aiguë (maladie du greffon contre l'hôte). Des protéines anti-apoptotiques du CMV humain sont connues, en revanche aucune protéine pro-apoptotique n'a été décrite. Dans un modèle cellulaire, in vitro, nous avons montré que, l'expression du récepteur viral de chimiokines US28, produit d'un gène du CMV, induisait une apoptose caspase dépendante de manière constitutive (indépendante d'un ligand), et indépendante de la voie mitochondriale et de celle des récepteurs de mort. Dans le contexte de la greffe de moelle osseuse, la GVHD correspond à une réponse allogénique par les lymphocytes T d'un donneur contre des cellules cibles épithéliales d'un receveur. Dans un modèle murin de GVHD aiguë, in vivo, nous avons montré une apoptose des cellules endothéliales précédant l'induction de l'apoptose des cellules épithéliales dans la muqueuse orale, dépendante de l'expression de FasL (ligand du récepteur de mort Pas) par les lymphocytes T activés du donneur, sans conditionnement préalable.

Apoptosis is an active physiological process involving a genetically regulated cell suicide process. Two effector cytolytic pathways of apoptosis are involved: one is triggered by the engagement of cell-surface death receptors of the Fas/tumor necrosis factor receptor (TNFR) family, and the other is the mitochondrial pathway, which involves released of pro-apoptotic effectors. These two pathways trigger the effector caspases activation. A deregulation of apoptosis control mechanisms can provide some pathologies. We investigate a possible implication of apoptosis induction and the molecular mechanisms involved in the cytomegalovirus infection and in the acute graft versus host disease (GVHD). HCMV (human cytomegalovirus) encodes proteins with antiapoptotic properties but no proapoptotic protein is known. Here we show, in vitro, that the G protein coupled receptor (GPCR), US28 encoded by HCMV, constitutively induced a caspase-dependent apoptosis but independent of the mitochondrial pathway activation and of cellular TNF family death receptor activation. In the context of allogeneic bone marrow grafting, the GVHD corresponds to an allogeneic response of donor effector cells against recipient epithelial target cells. In a murine model of acute GVHD, in vivo, our results shown that endothelial cell death precedes the induction of epithelial cell death in the oral mucosa and that FasL expression by allogeneic actived lymphocytes T is required, in the absence of any conditioning treatment.