Evaluation de la structure des modèles de protéines par dynamique moléculaire

Assessment of protein three-dimensional model structures by molecular dynamics

• Auteur / Autrice : Jean-François Taly
• Direction : Jean-François Gibrat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Analyse de génomes et modélisation moléculaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles théoriques

Biologie informatique

Structure moléculaire

Conformation des protéines

Modèles statistiques

Modèles moléculaires

Résumé

Dans ce projet nous avons analysé différentes caractéristiques structurales le long de trajectoires de dynamique moléculaire (DM) dans le but de discriminer des modèles similaires de modèles dissimilaires. Ces modèles sont basés sur des alignements séquence-structure fournis par notre méthode de reconnaissance de repliements, FRO5T. Les modèles similaires ont été construits à partir d'alignements de séquences avec des structures similaires à leur structure native et les modèles dissimilaires à partir d'alignements de séquences avec des structures sans relations avec leur structure native. Nous avons construit un jeu de modèles couvrant l'ensemble de la gamme pouvant être générée : d'un modèle parfait, Le. , la structure native, à un mauvais modèle, i. E. , un alignement de la séquence cible sur une structure appartenant à une autre classe structurale, en passant par plusieurs modèles intermédiaires basés sur des alignements de FROST. Nous avons soumis ces modèles à des simulations de DM de 11 ns à 3 températures. Nous avons analysé les moyennes du «Root-Mean-Square déviation» (RMSd) par rapport à la conformation initiale, les fluctuations du RMSd, le nombre de familles conformationnelles, l'évolution des structures secondaires, et les scores d'un nouveau potentiel statistique fondé sur les surfaces atomiques d'interaction. Aucun de ces critères est capable, seul, de discriminer les modèles similaires des modèles dissimilaires. Cependant cette discrimination est possible si nous les combinons. La capacité à discriminer les modèles similaires des modèles dissimilaires nous permet d'augmenter la spécificité et la sensibilité de FRQST dans les cas ambiguës.

In this study we monitor different protein structural properties along molecular dynamics (MD) trajectories to discriminate correct from erroneous models. These models are based on the sequence-structure alignments provided by our fold recognition method, FROST. We define correct models as being built from alignments of sequences with structures similar to their native structures and erroneous models from alignments of sequences with structures unrelated to their native structures. We built a set of models intended to cover the whole spectrum: from a perfect model, i. E. , the native structure, to a very poor model, i. E. , a random alignment of the test sequence with a structure belonging to another structural class, including several intermediate models based on fold recognition alignments. We submitted these models to 11 ns of MD simulations at 3 different temperatures. We monitored along the corresponding trajectories the mean of the Root-Mean-Square deviations (RMSd) with respect to the initial conformation, the RMSd fluctuations, the number of conformation clusters, the evolution of secondary structures, and new statistical potential scores based on atomic interaction surface areas. None of these criteria alone is 100% efficient in discriminating correct from erroneous models. However if we consider these criteria in combination it is straightforward to discriminate thé two types of models. The ability of discriminating correct from erroneous models allows us to improve the specificity and sensitivity of our fold recognition method for a number of ambiguous cases.