Recherche Avancée

Thèse soutenue

Approche pharmacologique dans la myopathie de Duchenne : nécessité d'un pré-requis sur la fonction respiratoire

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Auteur / Autrice : Jérôme Gayraud
Direction : Michèle Ramonatxo, Stefan Matecki
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Physiologie
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

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La myopathie de Duchenne, DMD, est la plus grave et la plus fréquente des dystrophies musculaires. La fonction des muscles respiratoires joue un rôle clé dans cette pathologie puisque dans 70% des cas, le décès du patient survient à la suite d'une défaillance respiratoire. Ces dernières années, des progrès importants ont été réalisés concernant les différentes thérapeutiques de cette pathologie. Pour appréhender les effets de tout essai thérapeutique, notre premier objectif a été d'apprécier l'évolution longitudinale de la fonction respiratoire de sujets atteints de DMD. Cette étude longitudinale montre qu'à un stade précoce, la pression maximale inspiratoire (PImax), reflet de la force des muscles inspiratoires, est un meilleur marqueur de l'atteinte respiratoire, mais qu'à un stade avancé, les paramètres ventilatoires fournissent plus d'informations au sujet de la progression de la maladie et sont plus faciles à mesurer. Ces résultats ont un intérêt clinique important dans le suivi des enfants DMD. Cependant, avant d'appliquer une thérapeutique chez le patient DMD, il faut tester son efficacité sur le modèle anima de cette pathologie, la souris mdx. Notre second objectif a donc été d'étudier l'évolution des paramètres respiratoires de la souris mdx en fonction de l'âge au repos et en réponse à un stimulus hypercapnique qui représente la force des muscles respiratoires. Nous montrons que la réponse à l'hypercapnie diminue avec l'âge parallèlement aux changements histologiques des muscles respiratoires. Parmi les thérapeutiques pharmacologiques, les donneurs de NO, comme la L-Arginine, entraînent une amélioration de la fonction contractile du diaphragme. Cependant, l'augmentation du NO peut entraîner des effets bénéfiques mais aussi délétères. Notre troisième objectif a donc été d'évaluer les effets d'un traitement à la L-Arginine sur les mécanismes cellulaires impliqués dans le processus physiopathologique. Cette étude montre que l'augmentation du NO est associée à une amélioration du phénotype dystrophique du diaphragme de la souris mdx, de la réponse au stress mécanique et de l'homéostasie calcique, sans aucun effet délétère sur la respiration mitochondriale, le stress oxydant et l'apoptose. Ce travail est un pré-requis indispensable compte tenu des nouvelles thérapeutiques qui pourront être appliquées dans un avenir proche.