Réactivité vasculaire et gestation : effets du facteur hypercalcémiant lié à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP ) et des microparticules circulantes d'origine humaine

Vascular reactivity during gestation : effects of parathyroid hormone-related peptide and of human-derived microparticles

• Auteur / Autrice : Ferhat Meziani
• Direction : Alexis Gairard, Francis Schneider
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie et pharmacochimie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Strasbourg 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypercalcémie

Endothélium

Particules (matière)

Parathormone

Gestation

Vaisseaux sanguins

Résumé

Ce travail étudie les effets du système PTHrP/PTH1R et de microparticules humaines, sur la réactivité vasculaire de l'homme et de l'animal pendant la gestation. Le système PTHrP/PTH1R est impliqué dans la régulation du tonus de l'artère utérine et mésentérique, car PTHrP(1-34) relaxe les artères utérines et mésentériques chez la rate. La gestation dérégule ce système, avec une surexpression de PTHrP et une diminution de la réponse vasorelaxante. Ce phénomène est susceptible d'être nocif en cas de surexpression pathologique, car il est inducteur d'un prostanoïde vasoconstricteur, impliqué dans nombre de lésions vasculaires qui caractérisent une mauvaise placentation, pouvant générer l'état de prééclampsie. Les microparticules sont des microvésicules qui circulent chez les femmes prééclamptiques en quantité plus importante qu'en cas de grossesse saine. Il s'agit de microparticules plaquettaires et leucocytaires qui entraînent une hyporéactivité en réponse à la sérotonine, aussi bien sur des vaisseaux humains, in vitro, que des vaisseaux de souris in vitro et in vivo. Cet effet est accompagné d'une intense activité proinflammatoire dans la paroi vasculaire, associée à un stress oxydant et nitrosant et entraînent la production concomitante de facteurs vasocontracturants et de NO. Nous rapportons de nouveaux éléments au domaine de la réactivité vasculaire pendant la gestation. Le système PTHrP/PTH1R reste à étudier sur des vaisseaux humains, normaux et pathologiques ainsi que sur une culture de cellules trophoblastiques. Les microparticules apparaissent capables de générer une dysfonction vasculaire dont le rôle exact reste à confirmer sur des modèles d'animaux "prééclamptiques" comme celui induit par le facteur antiangiogénique sFlt1. Des avancées sont sûrement à attendre des études de protéomique sur les microparticules, ce qui ouvrirait le champ à une application possible en thérapeutique.

This work aimed to investigate the effects of PTHrP/PTH1R system and human microparticles on human and animal vascular reactivity during pregnancy. We demonstrate for the first time that during pregnancy PTHrP is able to induce vasorelaxation in rat uterine and mesenteric arteries, and that a redistribution of PTH1R contributes to the local regulation of uterine hemodynamics during pregnancy. Moreover, our results shed light on the production of 8–iso Prostaglandin F2α after PTHrP addition, which blunts PTHrP(1-34) relaxation. Disorders in PTHrP/PTH1R expression may lead to utero-placental hypoperfusion and abnormal placentation during pathological pregnancy. Preeclamptic women display increased circulating levels of leukocyte and platelet-derived microparticles compared to healthy pregnants women. Microparticles from preeclamptic but not healthy pregnant women induce ex vivo vascular hyporeactivity to serotonin in human omental arteries and mouse aorta. This study provides evidence of pathophysiological relevance of preeclamptic's microparticles, associated with pro-inflammatory properties on vessels, leading to oxidative and nitrosative stress which enhances vasoconstricting products and NO. Our results shed lights on original findings concerning the vascular reactivity during gestation. PTHrP/PTH1R needs further studies in healthy or pathological human arteries. Preeclamptic's microparticles are able to induce vascular dysfunction but their precise implication in preeclampsia may be further investigated with pregnant animal models such as anti-angiogenic sFlt1-treated rats. Microparticles proteomics studies can improve our knowledge, especially in therapeutic implications.