Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux azalignanes potentiellement antivasculaires

Design, synthesis and biological evaluation of new potential antivascular azalignans

• Auteur / Autrice : Raphaël Labruère
• Direction : Sylviane Giorgi-Renault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tubuline

Néovascularisation

Anticancéreux

Tumeurs -- Vaisseaux sanguins

Mots clés libres

Azalignanes

4-azapodophyllotoxine

Cellules EAhy-926

Résumé

Par destruction des néovaisseaux tumoraux, les agents tubulo-affins sont des antivasculaires (VDAs) prometteurs pour une thérapie antigiogénique. Dans cette optique, de nouvelles séries d'azapodophyllotoxines (4-aza[delta]P) ont été conçues a partir du site de liaison des VDAs à la tubuline et des RSA en série 4-aza[delta]P cytotoxiques précédemment étudiés dans le laboratoire. La position relative des deux pharmacophores plans des 4-aza[delta]P a été modifiée par introduction d'en espaceur de longueur et de géométrie variables (vinylogues, homologues méthyléniques, diméthyléniques, éthynologues, benzologues, aminoanalogues et pseudo-vinylogues). Dans une deuxième approche, la rotation de la liaison entre les deux plans a été limitée par encombrement stérique (thjiono et dithioanalogues). La préparation d'analogues azotés de la stéganacine, produit naturel considéré comme un VDA potentiel, a également été tentée. Mes résultats biologiques mettent en évidence l'intérêt de quatre nouveaux composés.

Acting on tumour vasculature, tubulin binding agents are promising vascular disrupting agents (VDAs) useful in antiangiogenic therapy. In this aim, novel azapodophyllotoxin (4-aza[delta]P) series have been designed taking in account VDAs-binding site in tubilin and SAR previously obtained in our lab for a cytotoxic series. First, in order to modify their relative positions, the two plane pharmacophores of 4-aza[delta]P have been joined by various linkers (methyl, dimethyl, vinyl, ethynyl, phenyl, amino, and pseudovinyl groups). In a second time, the free binding rotation between these nuclei has been limited by steric hindrance (thio and dithioanalogs). Synthesis of aza-analogs of steganacine, a natural product considered as a potential VDA, was also attempted. Biological results showed the interest on four new derivatives